Resumen e introducción
Contexto: El eritema migratorio necrolítico (EMN) es una condición cutánea característica que se observa en presencia de un glucagonoma pancreático. La presencia de EMN en ausencia de un tumor pancreático se ha denominado síndrome de pseudoglucagonoma. En estos casos, la NME suele estar asociada a afecciones como la enfermedad hepática, la enfermedad inflamatoria intestinal, la pancreatitis, los trastornos de malabsorción (es decir, el esprúe celíaco) y otras neoplasias. Hay muchas teorías sobre la patogénesis de la NME, que incluyen la acción directa del glucagón en la inducción de la necrólisis cutánea, la hipoaminoacidemia que induce la deficiencia de proteínas epidérmicas y la necrólisis, una deficiencia nutricional o metabólica de zinc o de ácidos grasos esenciales, la enfermedad hepática, la inducción de mediadores inflamatorios por el glucagón, una sustancia secretada por los tumores pancreáticos y otros tumores viscerales asociados a la NME, y la malabsorción generalizada.
Objetivo: Presentar una revisión de la literatura sobre la presentación clínica, la etiología, la patogénesis y el tratamiento de la NME.
Diseño: Revisión de la literatura sobre la NME que se produce en pacientes con y sin glucagonoma pancreático.
Métodos: Realizamos una revisión en PubMed de la literatura sobre la etiología y la patogénesis de la NME para identificar informes de casos y revisiones publicadas tanto en la literatura de medicina interna como de dermatología.
Resultados: Nuestra revisión bibliográfica abarcó 17 informes de casos primarios y revisiones bibliográficas publicadas en la literatura dermatológica y de medicina interna sobre NME en pacientes tanto con glucagonoma pancreático como sin él. Aunque no encontramos un consenso claro entre los investigadores sobre una patogénesis universalmente aceptada para la NME, identificamos 4 categorías principales de mecanismos etiológicos/patogénicos para la NME (exceso de glucagón, deficiencias nutricionales, mediadores inflamatorios y enfermedad hepática) que fueron discutidos por muchos de los investigadores y validados por la evidencia clínica y científica.
Conclusión: La patogénesis y el tratamiento exactos de la NME siguen estando mal definidos a pesar de los numerosos informes de casos y estudios sobre la NME en la literatura. Las numerosas enfermedades sistémicas y deficiencias nutricionales que se han encontrado asociadas a la NME sugieren un modelo multifactorial para la patogénesis de la enfermedad. El mecanismo más completo postulado para la NME implica una combinación de deficiencias de zinc, aminoácidos y ácidos grasos (derivadas de una amplia variedad de causas, como la insuficiencia dietética, los síndromes de malabsorción, la enfermedad hepática, los niveles elevados de glucagón y los trastornos del metabolismo) que contribuyen al aumento de la inflamación en la epidermis en respuesta al traumatismo y a la necrólisis observada en la NME. La importancia de comprender la etiología y la patogénesis de la NME radica en el hecho de que no existe un mecanismo de patogénesis universalmente aceptado para la NME, y que el único tratamiento notificado para resolver la erupción en estos pacientes es identificar y tratar adecuadamente la afección sistémica asociada subyacente o la deficiencia nutricional.
El eritema migratorio necrolítico (EMN) fue descrito por primera vez por Becker y sus colegas en 1942 en una mujer con un tumor de células alfa del páncreas con un glucagón sérico elevado y una hipoaminoacidemia significativa. Posteriormente, en 1966 se identificó el potencial hiperglucémico de la neoplasia y se descubrió glucagón en niveles elevados dentro de la misma. En 1979, Mallinson y asociados acuñaron el término síndrome de glucagonoma para describir este tumor pancreático de células alfa con su erupción característica asociada, NME. Esta erupción característica se diagnostica tanto clínicamente, como un parche eritematoso doloroso, como histológicamente, por la paraqueratosis con pérdida de la capa granular, necrosis y separación de la epidermis superior con vacuolización de los queratinocitos, queratinocitos disqueratósicos Originalmente sólo se describía en asociación con glucagonomas, pero las características clínicas e histológicas de la NME también se han observado en ausencia del tumor pancreático, lo que se ha descrito como síndrome de pseudoglucagonoma. El pseudoglucagonoma se observa típicamente en asociación con trastornos de malabsorción intestinal (es decir, esprue celíaco), cirrosis, enfermedad intestinal inflamatoria, pancreatitis y tumores malignos (no pancreáticos). Es interesante saber que los niveles de glucagón en estos pacientes también suelen estar elevados. En un estudio, se informó de que el 48% de los pacientes con síndrome de pseudoglucagonoma tenían niveles elevados de glucagón en suero, que oscilaban entre 247 y 1300 pg/mL, mientras que los niveles normales de glucagón en suero oscilan entre 50 y 150 pg/mL. Sin embargo, los niveles de glucagón en el síndrome de pseudoglucagonoma no suelen estar elevados en la misma proporción que los observados en los glucagonomas. La erupción de la NME en el síndrome de pseudoglucagonoma es clínica e histológicamente idéntica a la de los pacientes con glucagonomas. El síndrome de pseudoglucagonoma suele observarse en pacientes con deficiencias nutricionales y/o enfermedades hepáticas. En un estudio de 21 pacientes con síndrome de pseudoglucagonoma, los niveles séricos de zinc eran bajos en el 37% y las pruebas de función hepática estaban elevadas en el 38% de los pacientes. Por lo tanto, puede haber un origen patogénico similar de las lesiones cutáneas tanto en los síndromes de pseudoglucagonoma como de glucagonoma en términos de niveles elevados de glucagón y/o un trastorno de deficiencia/malabsorción nutricional.
Histología del eritema migratorio necrolítico (EMN) que revela paraqueratosis, pérdida de la capa granular, necrosis y separación de la epidermis superior con vacuolización de los queratinocitos, queratinocitos disqueratósicos y neutrófilos en la epidermis superior. Reproducido con permiso de Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz S, eds. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Vol II. 6th ed. New York: McGraw-Hill; 2003:1972. Fig. 184-8 A y B.
Las características clínicas de la NME incluyen oleadas de eritema irregular en las que se desarrolla una bulla central, que posteriormente se erosiona y se convierte en costra. Las lesiones suelen ser crecientes y decrecientes durante aproximadamente 10 días, comenzando con un parche eritematoso que se ampolla en el centro, se erosiona, y luego forma una costra y se cura con hiperpigmentación. Las lesiones suelen ser muy pruriginosas con placas anulares dolorosas que muestran confluencia, y hay una predilección por las zonas sometidas a mayor presión y fricción, es decir, el perineo, las nalgas, la ingle, la parte inferior del abdomen y las extremidades inferiores (véanse las figuras 2 y 3). Las lesiones también suelen seguir una distribución periorificial. La queilitis angular, la glositis y la estomatitis también se encuentran comúnmente en la NME.
NME con placas eritematosas anulares, vesículas y erosiones que afectan a toda la zona perineal. Reproducido con permiso de Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz S, eds. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Vol II. 6th ed. New York: McGraw-Hill; 2003:1972. Fig 184-8 A y B.
Vista cercana de una placa anular que muestra NME. Reproducido con permiso de Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz S, eds. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Vol II. 6th ed. New York: McGraw-Hill; 2003:1972. Fig. 184-8 A y B.
Desde 1942, se han notificado en la literatura menos de 200 casos de NME en todo el mundo. La prevalencia es igual en mujeres y hombres, y el grupo de edad más común es el de 50-59 años. En los pacientes con glucagonomas asociados, al menos el 50% de los tumores son metastásicos en el momento del diagnóstico. Un estudio de 21 pacientes con síndrome de glucagonoma informó de la muerte relacionada con el tumor en 9 de los 21 pacientes, una media de 4,9 años después del diagnóstico. Las características clínicas asociadas al síndrome de glucagonoma incluyen un tumor de células alfa del páncreas, hiperglucagonemia, intolerancia a la glucosa, anemia normocrómica/normocítica, diarrea, malestar, pérdida de peso, trombosis venosa y características neuropsiquiátricas.
Hay muchas teorías sobre la patogénesis de la NME que explican las asociaciones con los glucagonomas así como con las enfermedades comúnmente asociadas con el síndrome de pseudoglucagonoma, tales como varias deficiencias nutricionales, síndromes de malabsorción, condiciones autoinmunes y enfermedad hepática. Algunas de estas hipótesis incluyen la acción directa del glucagón en la inducción de la necrólisis cutánea, la hipoaminoacidemia que induce la deficiencia de proteínas epidérmicas y la necrólisis, una deficiencia nutricional o metabólica de zinc o de ácidos grasos esenciales, la enfermedad hepática, la inducción por el glucagón de mediadores inflamatorios (que son derivados del ácido araquidónico), una sustancia secretada por los tumores pancreáticos y otros tumores viscerales asociados a la NME (además del glucagón) y la malabsorción generalizada.