El estudio es un ensayo comparativo aleatorio de fase III. Se inscribirán en el estudio 10000 pacientes adultos, hombres y mujeres, con diagnóstico positivo de COVID-19 y que cumplan los criterios de inclusión descritos a continuación.
La isotretinoína (13cis RA) puede ser capaz de inhibir la entrada de COVID 2019 a través de la regulación de la ACE2 , la proteína AT1 y la liberación de calcio intracelular mediada por la Ang II en lugar de la inhibición de la interleucina-6 (IL-6) y esto se discute como sigue :
La pandemia de COVID-19 causada por el SARS-COV-2 ha infectado a más de 2.000.000 de personas causando más de 150.000 muertes. Una proteína celular clave del huésped necesaria para la entrada del virus es la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), cuya expresión se ha demostrado en muchos tejidos, incluyendo las células epiteliales alveolares de tipo II en los pulmones, la mucosa oral ,el intestino, el corazón, el riñón, el endotelio y la piel. Las células que expresan la ACE2 pueden actuar como células madre y son propensas a la infección por el SARS-CoV-2, ya que el receptor de la ACE2 facilita la entrada y replicación celular del virus. Un estudio demostró que los pacientes con hipertensión y diabetes mellitus pueden tener un mayor riesgo de infección por el SARS-CoV-2, ya que estos pacientes suelen ser tratados con inhibidores de la ECA (IECA) o bloqueadores de los receptores de la angiotensina II tipo I (ARA), que se ha sugerido previamente que aumentan la expresión de la ECA2. En otro estudio realizado por Sinha et al, que analizaron un conjunto de datos del Mapa de Conectividad (CMAP) disponible públicamente de perfiles transcriptómicos previos y posteriores al tratamiento con fármacos en líneas celulares para más de 20.000 moléculas pequeñas, la isotretinoína fue el regulador más fuerte de los receptores de la ECA 2. Por otra parte, encontraron 6 fármacos en el CMAP que se están investigando actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de la COVID-19 (cloroquina, talidomida, metilprednisolona, losartán, lopinavir y ritonavir, de clinicaltrials.gov), ninguno de los cuales alteró significativamente la expresión de ACE2 (P>0.1) Además, otro estudio demostró que la isotretinoína es un potencial inhibidor de la proteasa similar a la papaína (PLpro), que es una proteína codificada por los genes del SARS-CoV-2 y que se considera una de las proteínas a las que debe dirigirse el tratamiento del COVID-19 mediante la realización de un cribado virtual de ligandos basado en objetivos.
Estudios anteriores sobre el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV) y el SARS-CoV FP han demostrado que el calcio (Ca2+) desempeña un papel importante para la actividad fusogénica a través de un bolsillo de unión al Ca2+ con residuos conservados de ácido glutámico (E) y ácido aspártico (D)-demostraron que el Ca2+ intracelular aumenta la infección de las PPs de MERS-CoV WT en aproximadamente dos veces y que E891 es un residuo crucial para la interacción con el Ca2+. La resonancia de espín electrónico reveló que esta mejora podría atribuirse a que el Ca2+ aumenta el ordenamiento de la membrana relevante para la fusión del MERS-CoV FP. Curiosamente, la valoración por calorimetría isotérmica mostró que la PF del MERS-CoV se une a un Ca2+, a diferencia de la PF del SARS-CoV que se une a dos iones Ca2+.
La angiotensina II aumenta la actividad del calcio intracelular en los podocitos del glomérulo intacto. El bloqueador de los canales de Ca2+ tipo L, nicardipina, no influyó en el aumento mediado por la Ang II y se ha postulado que la unión del SARS-CoV-2 a la ECA2 puede atenuar la actividad residual de la ECA2, sesgando el equilibrio ECA/ACE2 hacia un estado de mayor actividad de la angiotensina II que conduce a la vasoconstricción pulmonar y al daño inflamatorio y oxidativo de los órganos, lo que aumenta el riesgo de lesión pulmonar aguda (ALI). La angiotensina II, a través de los receptores AT1, regula muchos genes proinflamatorios, como la molécula de adhesión celular vascular-1 (VCAM-1), la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) y la interleucina-6 (IL-6).30 Pero el AR 13cis reguló específicamente la proteína AT1 de forma dependiente de la dosis y del tiempo. La regulación a la baja de la expresión de la AT1 conduce a una reducción de la liberación de calcio intracelular mediada por la AngII De forma similar a la regulación a la baja del receptor, el tratamiento con 13cRA dio lugar a una reducción significativa del ARNm de la AT1 .El 13cRA tiene un mecanismo independiente de la glucosa y del RAR/RXR para la inhibición transcripcional del AT1,
La isotretinoína (13cis RA) y el ATRA pueden ser capaces de inhibir la infección por COVID 2019 a través de la inducción de la inmunidad antiviral y esto se discute como sigue:
Dado que la respuesta inmune efectiva contra las infecciones virales depende de la activación de las células T citotóxicas que pueden eliminar la infección matando a las células infectadas por el virus, aumentar el número y la función de las células T en los pacientes con COVID-19 es fundamental para una recuperación exitosa. Un estudio reciente informó de que el 82,1% de los casos de COVID-19 presentaban un bajo recuento de linfocitos circulantes. Un CoV infecta a los macrófagos, y luego los macrófagos presentan antígenos del CoV a las células T. Este proceso conduce a la activación y diferenciación de las células T, incluida la producción de citoquinas asociadas a los diferentes subconjuntos de células T (Th17), seguida de una liberación masiva de citoquinas para la amplificación de la respuesta inmunitaria. La producción continuada de estos mediadores debido a la persistencia viral tiene un efecto negativo en la activación de las células NK y T CD8. Sin embargo, los linfocitos T CD8 producen mediadores muy eficaces para eliminar el CoV Sin embargo, los factores que podrían causar la reducción del recuento, y el estado de activación de los linfocitos T en los pacientes con COVID-19, siguen sin investigarse.
Un estudio reciente de 522 pacientes con COVID y 40 controles sanos de dos hospitales de Wuhan, China, demostró que el número de linfocitos T se correlaciona negativamente con la concentración sérica de IL-6, IL-10 y TNF-α, y que los pacientes en período de declive muestran concentraciones reducidas de IL-6, IL-10 y TNF-α y un recuento de linfocitos T restaurado. Las células T de los pacientes de COVID-19 tienen niveles significativamente más altos del marcador de muerte celular programada (PD-1) agotado en comparación con los controles de salud. Además, se observó un aumento de la expresión de PD-1 y Tim-3 en las células T a medida que los pacientes pasaban de la fase prodrómica a la manifiestamente sintomática, lo que es un indicio más del agotamiento de las células T. El agotamiento de las células T es una pérdida progresiva de la función efectora debido a la estimulación prolongada de antígenos, característica de las infecciones crónicas. La inhibición de las células dendríticas está relacionada con el agotamiento de la polifuncionalidad de las células T CD8+ durante la infección crónica por el virus de la hepatitis C. Las células T CD8 producen mediadores muy eficaces para eliminar el nCoV2019.
Las células dendríticas (DCs) juegan un papel clave en las respuestas inmunes innatas y adaptativas. Como las células presentadoras de antígenos más potentes del organismo, estimulan eficazmente la activación de los linfocitos T y los linfocitos B, combinando así la inmunidad innata y la adaptativa. Las DC inmaduras tienen una fuerte capacidad de migración, y las DC maduras pueden activar eficazmente los linfocitos T en el eslabón central del inicio, la regulación y el mantenimiento de las respuestas inmunitarias. Así, una vez que se bloquea el proceso de maduración de las DCs, afecta directamente al inicio de la posterior respuesta inmune adaptativa. El MERS-CoV-2 es capaz de afectar a las células dendríticas y a los macrófagos humanos in vitro. La replicación productiva del coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio en las células dendríticas derivadas de monocitos modula la respuesta inmunitaria innata.
Otro estudio propuso que el receptor de quimiocinas C-C tipo 4 (CCR4) contribuye a la impronta pulmonar de las células T. Se descubrió que las DC pulmonares inducen la expresión de CCR4 en las células T. Las células T activadas por DCs pulmonares trafican más eficientemente hacia el pulmón y protegen contra la gripe con mayor eficacia en comparación con las células T activadas por DCs de otros tejidos. Lim y sus colegas sugirieron que CXCR4 desempeña un papel en la migración de células T CD8+ a los tejidos de las vías respiratorias
La inhibición de las células dendríticas está relacionada con el agotamiento de la polifuncionalidad de las células T CD8+ durante la infección crónica por el virus de la hepatitis C. Las células T CD8 producen mediadores muy eficaces para eliminar el nCoV2019
La presencia de AR en diferentes tejidos es muy importante para la inducción inmunológica y la lucha contra la infección viral, por ejemplo, el AR está presente en altas concentraciones en el intestino delgado debido a la metabolización de la vitamina A de la dieta por las células epiteliales del intestino. En este entorno local, el AR activa y prepara a las células dendríticas (DCs) para que se conviertan en DCs CD103+ que producen AR.3, 4Las DCs CD103+ son células migratorias que activan a las células T ingenuas en los ganglios linfáticos mesentéricos para que se conviertan en células T efectoras que contribuyen tanto a la homeostasis como a la inmunidad intestinal.Y también el AR es una señal importante que induce a las células B productoras de IgA. Las células T efectoras intestinales y las células B desempeñan papeles esenciales en la protección del tracto digestivo frente a los patógenos.
El ácido retinoico (atRA) puede inhibir la apoptosis espontánea de los linfocitos T humanos activados in vitro. El AR 13-cis activa la producción de citoquinas Th2 y aumenta el número de células dendríticas circulantes.
Así pues, según estos estudios previos, el investigador principal sugiere que la linfopenia y el agotamiento de los linfocitos T pueden deberse a la infección de las células dendríticas (DC) y a la inhibición por el MERS-CoV-2.
El ácido retinoico tiene profundos efectos sobre la proliferación y la diferenciación celular. Además, se ha informado de que el ATRA presenta efectos tanto antiinflamatorios como inmunorreguladores. Estudios recientes han demostrado que la expresión de FOXP3 y la función inmunitaria de las células T reguladoras (Tregs ) pueden ser potenciadas por el ATRA tanto en pacientes como en modelos de ratón. .13El ácido retinoico (AR) es producido por varios tipos de células, incluidos los macrófagos y las células dendríticas, que expresan deshidrogenasas retinianas que convierten la vitamina A en su principal metabolito biológicamente activo, el AR todo-trans. El AR todo-trans se une a sus receptores nucleares de ácido retinoico, que se expresan en las células linfoides y actúan como factores de transcripción para regular la localización y la diferenciación celular. La producción de AR por parte de las células dendríticas CD103+ y los macrófagos alveolares funciona con el TGF-b para promover la conversión de las células T ingenuas en células T reguladoras Foxp3+ y, de este modo, mantener la tolerancia de la mucosa
Así, el investigador principal espera una alta inducción de las células dendríticas (DCs) mediante el tratamiento con ácido retinoico, lo que conducirá a la activación y migración de las células T con un menor fenómeno de agotamiento.
Según este protocolo, el tratamiento con ácido retinoico inducirá FOXP3 y CD8+,CD4+,CD25+,FOXP3+ Tregs cuya ausencia durante la infección aguda altera la capacidad del huésped para limitar el daño tisular e induce a las célulasT que se redujeron drásticamente en los pacientes de COVID-19 a ejercer su efecto antiviral y antiinflamatorio protegiendo las células pulmonares y las células neuronales del efecto inflamatorio y destructivo de IL-6, IL-1, y TNF-α que son inducidos y altamente expresados en los pacientes de COVID 2019.
Investigadores de Wenzhou, China, observaron las características del laboratorio clínico, incluyendo los niveles de lípidos de los pacientes con COVID 19. Encontraron reducciones dramáticas en los niveles de colesterol de los pacientes infectados con COVID 19, en comparación con los controles sanos .El estudio proporciona datos que sugieren que los niveles de colesterol disminuyen muy rápidamente durante las primeras etapas de la infección y aumentan cuando el paciente comienza a recuperarse. Por lo tanto, indicando que el colesterol puede tener un papel importante en la defensa del cuerpo contra tales infecciones Según nuestro protocolo en función de los estudios anteriores el investigador principal demostró que hay una fuerte relación entre el sistema inmunológico y los niveles de colesterol .Cuando el nivel de colesterol es bajo, específicamente en el caso de la infección viral como la infección COVID 2019, el sistema inmunológico se deteriora y las células inmunes antivirales serán disminuidas e inhibidas :-
El colesterol celular es un componente de la membrana plasmática y también es esencial en la proliferación celular. La regulación de los niveles de colesterol intracelular se ha propuesto como un mecanismo para regular la proliferación de células T y macrófagos. El nivel de colesterol intracelular está regulado por dos vías que compiten entre sí, la captación y el eflujo de colesterol, y ABCA1 desempeña un papel importante en la vía de eflujo de colesterol. El ATRA induce la expresión de ABCA1 y el eflujo de colesterol dependiente de ABCA1 en células T CD4+ humanas primarias activadas, lo que implica que el AR podría afectar a las funciones de las células T regulando los niveles de colesterol celular.
El ATRA regula al alza la expresión de ABCA1 sólo en las células T CD4+ activadas, lo que indica que la inducción de ABCA1 por el ATRA y el ácido retinoico 13 cis puede desempeñar un papel importante en la respuesta inmunitaria.
El ácido retinoico y el agonista del receptor X del hígado inhiben sinérgicamente la infección por el VIH en las células T CD4+ al regular al alza el eflujo de colesterol mediado por ABCA1.
Así, el investigador principal espera que el tratamiento con ácido retinoico induzca en gran medida las células T y las células T reguladoras antiinflamatorias, T helper a través del eflujo de colesterol y la inducción del transportador de casetes de unión a ATP (ABCA1) y proteja las células pulmonares y neurales e inhiba la infección de COVID 2019.
El genoma del Coronavirus del Síndrome Respiratorio de Oriente Medio es reconocido por la proteína-5 asociada a la diferenciación del melanoma (MDA5), el gen-1 inducible por el ácido retinoico (RIG-1) y el receptor endosomal tipo toll 3 (TLR3) como patrones moleculares asociados a patógenos. Este reconocimiento dio lugar a la formación de interferón de tipo 1 (IFN1). Como mecanismo de evasión, los virus sintetizan proteínas que dificultan la producción de IFN1 en la vía.
El AtRA también actúa directamente sobre los macrófagos tanto en las mucosas como en otros sitios inmunológicos. AtRA modula la activación de los macrófagos peritoneales por la endotoxina y el IFN-γ suprimiendo la producción de TNF y la síntesis de óxido nítrico (NO) .Además, en RA inhibe la expresión de PGE2 y COX-2 y la liberación de TNF, que son inducidos por el lipopolisacárido bacteriano (LPS) en los macrófagos peritoneales murinos .
Un estudio informó recientemente de que la sustancia (ATRA) tiene efectos preventivos sobre la fibrosis pulmonar mediante la inhibición de la proliferación dependiente de IL-6 y la diferenciación trans dependiente de TGF-β1 de los fibroblastos pulmonares. Asimismo, otro estudio demostró que el ácido 13-cis-retinoico y otros análogos de los retinoides inhiben la producción de IL-6 inducida por la IL-1 y que este efecto es específico del análogo y, al menos parcialmente, está mediado por la transcripción. Este efecto fue dependiente de la dosis con un IC50 de 10(-7) M de AR y se observó una inhibición significativa con dosis de AR tan bajas como 10(-8) M. La producción de IL-10 se inhibió con la administración de ATRA.
Un estudio demostró que los ratones TLR3(-/-), TLR4(-/-) y TRAM(-/-) son más susceptibles al SARS-CoV que los ratones de tipo salvaje, pero sólo experimentan una pérdida de peso transitoria sin mortalidad en respuesta a la infección. Por el contrario, los ratones deficientes en el adaptador TLR3/TLR4 TRIF son muy susceptibles a la infección por SARS-CoV, mostrando una mayor pérdida de peso, mortalidad, reducción de la función pulmonar, aumento de la patología pulmonar y títulos virales más altos. Nuevos estudios demostraron que el alto nivel de IFN-α/β producido a partir de la vía TLR3-IRF3/IRF7 y el IFN-β es la razón para inhibir la replicación del DENV. El ácido retinoico 13Cis indujo un aumento significativo del receptor toll-like 3 (TLR3), lo que dio lugar a una respuesta inmunitaria al dsRNA intermedio que puede generarse parcialmente durante la replicación del CoV-2El TLR3 sensibilizado por el dsRNA y las cascadas de vías de señalización (IRFs y activación de NFκB, respectivamente) se activan para producir IFNs de tipo I. La producción de IFNs de tipo I es importante para potenciar la liberación de proteínas antivirales para la protección de las células no infectadas. A veces, las proteínas accesorias del CoV pueden interferir con la señalización de TLR3 y unirse al dsRNA del CoV durante la replicación para evitar la activación de TLR3 y evadir la respuesta inmune. El ácido retinoico 13Cis indujo un aumento significativo de la expresión del receptor tipo Toll 3 (TLR3), de la proteína de señalización antiviral mitocondrial (MAVS) y del gen I inducido por el retinoide (RIG-I) y del factor regulador 1 del IFN de forma dependiente del tiempo.
En investigaciones posteriores, Tsai .y Chen demostraron que el alto nivel de IFN-α/β producido a partir de la vía TLR3-IRF3/IRF7 y el IFN-β es la razón para inhibir la replicación del DENV. En las células HUH-7, huTLR3 puede reconocer el DENV-1 e inducir la expresión de IFN-β, lo que puede potenciar la expresión de huTLR3 por el contrario . El TLR3 también induce el IFN de tipo I durante el VNO.
Los médicos que tratan a los pacientes más enfermos de Covid-19 se han fijado en un nuevo fenómeno: Algunas personas han desarrollado coágulos de sangre generalizados, sus pulmones salpicados de pequeñas obstrucciones que impiden el bombeo de oxígeno en el torrente sanguíneo y el cuerpo.Como con tantas otras cosas sobre la respuesta a Covid-19, los expertos en salud están aprendiendo sobre el síntoma sobre la marcha. Los coágulos de sangre son habituales en los pacientes inmovilizados, pero parecen ser más pequeños y causar daños mucho más graves en algunos pacientes de Covid-19. Los médicos han dicho que ven pacientes con coágulos de sangre que se forman no sólo en los pulmones, sino también en los vasos sanguíneos. Las autopsias también han revelado coágulos sanguíneos en los riñones y otros órganos, lo que, según algunos expertos, sugiere una respuesta abrumadora del sistema inmunitario al virus que inflige daños al organismo
El ácido retinoico, se sabe que posee actividades antiinflamatorias, antiplaquetarias y fibrinolíticas in vivo. Un estudio investigó las actividades inhibidoras in vitro de la trombina y la agregación plaquetaria del ácido retinoico y el retinaldehído.El ácido retinoico, el retinaldehído y el retinol mostraron una potente inhibición de la trombina, con valores IC50 de 67μg/ml, 74μg/ml y 152μg/ml, respectivamente para la inhibición de la trombina (Sigma); y 49μg/ml, 74μg/ml y 178μg/ml, respectivamente para la inhibición de la trombina (plasma). Entre la vitamina A y sus derivados, el ácido retinoico mostró la mayor inhibición de ambas formas de trombina.
La isotretinoína (13cis RA) puede ser capaz de inhibir la infección por COVID 2019 a través de la inversión del efecto de inducción y activación androgénica de (DHT) en la expresión de TMPRSS2 y ayuda a prevenir la escisión y la activación tanto de la proteína de pico (S) de COVID 2019 como del receptor viral, y esto se discute como sigue:
TMPRSS2 es tanto el gen más frecuentemente alterado en el cáncer de próstata primario como un factor crítico que permite la infección celular por coronavirus, incluyendo el SARS-CoV-2. La modulación de su expresión por los esteroides podría contribuir al predominio masculino de las infecciones graves y, dado que TMPRSS2 no tiene funciones indispensables conocidas, y que se dispone de inhibidores, es una diana atractiva para la prevención o el tratamiento de las infecciones virales respiratorias
TMPRSS2, un regulador clave en el cáncer de próstataTMPRSS2 se identificó por primera vez en el cáncer de próstata poco después de que el gen hubiera sido clonado originalmente. Las líneas celulares de cáncer de próstata regulan fuertemente la expresión de TMPRSS2 en respuesta a los andrógenos. TMPRSS2 se expresa en el lado luminal del epitelio de la próstata, y su expresión aumenta en el tejido del cáncer de próstata en comparación con el tejido prostático no canceroso. En particular, el gen TMPRSS2 participa en uno de los eventos de fusión genética más comunes en los tumores sólidos: reordenamientos genéticos somáticos que involucran a TMPRSS2 con un miembro de la familia ETS de factores de transcripción oncogénicos, más comúnmente ERG. Esta fusión se produce en aproximadamente el 50% de los cánceres de próstata primarios entre los hombres de ascendencia europea. Aunque el ERG no está normalmente regulado por los andrógenos, la fusión génica yuxtapone los elementos reguladores del receptor de andrógenos del TMPRSS2 con el gen ERG. En consecuencia, el gen ERG está controlado por la señalización del receptor de andrógenos y se expresa en gran medida en los cánceres de próstata que albergan la fusión TMPRSS2: ERG. Curiosamente, la prevalencia de la fusión TMPRSS2: ERG es menor en los tumores de próstata de hombres negros y asiáticos. La relevancia de esto en la actual pandemia de COVID-19 no está clara.Los cánceres de fusión TMPRSS2: ERG también tienen un conjunto distinto de factores de riesgo relacionados con la señalización hormonal. Por ejemplo, los hombres con una mayor actividad transcripcional del receptor de andrógenos determinada genéticamente tienen un mayor riesgo de TMPRSS2: ERG fusion-positive prostate cancer but not of fusion-negative prostate cancer
TMPRSS2 es un gen diana de la señalización del receptor de andrógenos y una serina proteasa de superficie celular regulada por andrógenos que se expresa predominantemente en las células epiteliales de próstata y pulmón TMPRSS2 se expresa normalmente varias veces más en la próstata en relación con cualquier otro tejido humano, aunque la función o funciones fisiológicas normales siguen siendo desconocidas. Es importante destacar que, a diferencia de otros TTSP, la transcripción de TMPRSS2 está regulada por ligandos androgénicos y el receptor de andrógenos (AR). Existe una correlación positiva entre el RA y el TMPRSS2 en el epitelio de tumores primarios microdisecados (r2 = 0,39 ; p <0,001).
La dihidrotestosterona (DHT) indujo de forma significativa y espectacular la expresión de la proteína TMPRSS2 con dos masas moleculares de 60 (longitud completa) y 38 kDa (N-terminal) de forma sensible a la dosis
Los datos del brote chino muestran que las tasas de mortalidad de los hombres son casi un 50% más altas que las de las mujeres
Las primeras investigaciones realizadas en China sugieren que las mujeres y los niños tienen menos probabilidades de morir que los hombres si contraen el coronavirus. Las tasas de mortalidad por Covid-19, la enfermedad que desarrollan los infectados por el coronavirus, son bajas para todos: sólo murió el 2,4% de las 44.672 personas del estudio chino. Sin embargo, aunque el número de hombres y mujeres que contraen la enfermedad es prácticamente igual, los hombres tienen más probabilidades de desarrollar un caso tan grave de Covid-19 que mueren.
Más del 70% de las muertes por coronavirus en Italia se han producido entre hombres, pero los científicos de ese país admiten que están desconcertados por la diferencia de género. Al menos 3.400 personas han muerto en Italia a causa de la devastadora enfermedad – ayer se anunció que el número de muertes era superior al de China – pero menos de 1.000 de ellas han sido mujeres. Además, los hombres son más propensos a contraer la infección en primer lugar y representan el 60% de los casos confirmados, según la agencia de investigación de salud pública de Italia. Un análisis anterior encontró que el 80 por ciento de las muertes fueron en los hombres y sólo el 20 por ciento en las mujeres – pero la brecha se ha reducido con el tiempo
De acuerdo con estos datos el investigador principal piensa que hay una fuerte relación entre la alta mortalidad en los hombres y el efecto androgénico específicamente el efecto de DHT en la proteína TMPRSS2 que es utilizado por covid 2019 en la invasión celular y la entrada y en función de estos datos relacionados con seis hormonas específicamente (DHT) , El investigador fue capaz de descubrir las mujeres de suero y los niños menos probabilidades de morir de la enfermedad que los hombres. Así, el investigador dividió a los pacientes infectados según su seis hormonas porque TMPRSS2 es una serina proteasa de superficie celular regulada por andrógenos que se expresa predominantemente en las células epiteliales de próstata y pulmón TMPRSS2.
El efecto potencial de los andrógenos (DHT) sobre la expresión de TMPRSS2 en los niños es menor que su efecto en las mujeres y los hombres seguido de la gravedad viral y la vigorosidad en los hombres en comparación con los niños y las mujeres. .
El efecto potencial de los andrógenos (DHT) sobre la expresión de TMPRSS2 en las hembras es menor que su efecto en los machos, seguido de la gravedad viral y la vigorosidad en los hombres en comparación con las hembras.
Así pues, el investigador principal piensa que cuando algunos investigadores investigaron el papel de los esteroides sexuales en la patogénesis del SARS-CoV comparando las contrapartes gonadectomizadas y de control después de la infección. La gonadectomía o el tratamiento con flutamida, un antiandrógeno no esteroideo, no afectó a la morbilidad y la mortalidad en ratones macho tras la infección letal por MA15, puede que se equivocaran en sus conclusiones al sugerir que los andrógenos no desempeñan un papel en la patogénesis del SARS-CoV porque la gonadectomía o el tratamiento con flutamida no afectarán o inhibirán completamente la concentración de DHT y sus derivados (5α-Androstan-3α,17β-Diol) en los tejidos y la sangre porque después de inhibir la testosterona con flutamida. la vía de formación de DHT se activará para compensar los niveles de testosterona inhibidos, por lo que la expresión de TMPRSS2 será inducida significativamente por la DHT y los animales tratados no se verán afectados en caso de tratamiento con flutamida, pero en caso de gonadectomía la expresión de TMPRSS2 disminuirá por La inhibición de la DHT sólo si ha pasado mucho tiempo desde la gonadectomía para asegurarse de que la DHT y sus derivados disminuyan completamente en niveles que no le permitan afectar a la expresión de la TMPRSS2 y en los ratones hembra después de bloquear los receptores de estrógeno murió porque aumentó la formación de hormonas androgénicas.
Un estudio demostró que el ácido 13- cis -Retinoico inhibe competitiva y reversiblemente la Dihidrotestosterona Así, el investigador principal espera una modulación significativa de la expresión de TMPRSS2 después de tratar con el ácido 13- cis -Retinoico a través de la prevención temporal del efecto de la dihidrotestosterona(DHT) en la promoción y expresión de TMPRSS2. Y el tipo II transmembrana serina proteasas TMPRSS2 que puede escindir y activar la proteína pico (S) del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus (SARS-CoV) para la fusión de la membrana. Además, estas proteasas escinden el receptor viral, la carboxipeptidasa enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), y se propuso que la escisión de ACE2 aumenta la infectividad viral.
Un estudio demostró que COVID-19 reduce los niveles de testosterona en los hombres al alterar el funcionamiento de las gónadas. Por tanto, el aumento de la gravedad de la enfermedad en los hombres podría deberse a la disminución de la testosterona. Pero según la explicación del investigador principal, COVID-19 reduce los niveles de testosterona porque se produce una drástica reducción de los niveles de colesterol de los pacientes infectados con COVID 19, en comparación con los controles sanos. Los niveles de colesterol disminuyen muy rápidamente durante las primeras etapas de la infección y aumentan cuando el paciente comienza a recuperarse.Por lo tanto, lo que indica que el colesterol puede tener un papel importante en la defensa del cuerpo contra tales infecciones y según la explicación del investigador principal, La testosterona se sintetiza a partir del colesterol a través de una vía biosintética de esteroides bien caracterizada que implica la acción secuencial de múltiples enzimas Por lo tanto, cuando los niveles de colesterol disminuyen, Esta disminución será seguida por la disminución en el nivel de testosterona y de acuerdo con esta explicación la terapia de testosterona en COVID 2019 no se recomienda, pero el inhibidor temporal de DHT se recomienda como Isotretinoína porque este tratamiento por la testosterona inhibirá la síntesis de colesterol por la inhibición de la retroalimentación y la disminución de la captación de colesterol por las células de Leydig en los testículos y esto también dará lugar a un aumento excesivo en los niveles de DHT y sus derivados en diferentes tejidos, lo que inducirá TMPRSS2. porque la DHT es un potente activador de la TMPRSS2 y esto será seguido por el procesamiento y la activación de la proteína COVID2019 spike para binar sus receptores ACE2 en el pulmón y el riñón que conduce a su daño específicamente en los testículos porque contiene altos niveles de proteasas y ACE2. Las proteasas de serina están emergiendo como importantes contribuyentes a la producción, maduración y competencia funcional de los espermatozoides.
En función de estos datos y según este protocolo, El investigador principal espera y sugiere que el ácido retinoico es modulador específico de los andrógenos específicamente de la DHT no de la testosterona y podría revertir la inducción androgénica y el efecto de activación de (DHT) sobre la expresión de TMPRSS2 y prevenir la escisión y activación tanto de la proteína pico (S) de COVID 2019 como del receptor viral, la carboxipeptidasa enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). (Todas las ideas y michanismos específicamente papel de Andrógenos en la activación de TMPRSS2 en COVID-19: Serendipity or opportunity for intervention and the inhibition of ACE2 ,AT1 protein and Ang II-mediated intracellular calcium release pathway which is responsible for SARS-CoV-2 cell fusion and entry included in the research protocol were submitted to Academy of scientific research and technology – Egypt- on 1 April , 2020. in Call no. 2/2019/ASRT- Ideation Fund)
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Características prometedoras del tratamiento COVID 2019 según el Protocolo del Investigador Principal:
- Este medicamento tiene la característica de la entrega de fármacos en aerosol para aumentar su eficacia al lado de la administración oral, lo que hace que se distinga de otros medicamentos en los que la dosis debe administrarse sólo por vía oral. Un estudio demostró que el tratamiento con ácido 13 cis retinoico aerosolizado por vía inhalatoria no causó ningún daño en las células pulmonares. Las altas dosis repetidas de 13 cis retinoico por inhalación provocaron una pérdida moderada de peso corporal, pero la investigación microscópica de diez tejidos, incluidos el pulmón y el esófago, no detectó ningún daño significativo inducido por el aerosol. Los resultados sugieren que la administración de isotretinoína a través de la inhalación de aerosoles en polvo es probablemente superior a su aplicación por vía oral en cuanto a la consecución de concentraciones eficaces del fármaco en el pulmón.
- La isotretinoína inhalada podría proporcionar suficiente fármaco a las células diana para la eficacia, evitando al mismo tiempo la toxicidad sistémica.
- Un estudio demostró que el 13 cis retinoico se utiliza en el tratamiento del enfisema (el enfisema es una afección pulmonar que provoca falta de aire)
- Se ha informado de que el ATRA induce la formación de nuevos alvéolos y devuelve el retroceso elástico en el pulmón a valores aproximadamente normales en modelos animales de enfisema.
- Fuerte expectativa de bloqueo completo de COVID 2019 de la entrada e infección celular en función de una fuerte ética, investigaciones y referencias.
- Disponibilidad de nuestros compuestos.
- Facilidad de aplicación.
- Expectativa de COVID 2019 tratar de por más de un mecanismo distinto.
- Expectativa de Alta inducción de células T antiinflamatorias e inhibición significativa de IL-6 a bajas concentraciones.
- Controlar Tormenta de citoquinas acompañante.
- No se han encontrado interacciones con los medicamentos del protocolo egipcio.