Fármacos antivirales de acción directa y aparición de carcinoma hepatocelular: injustos u oprimidos

Introducción

El virus de la hepatitis C (VHC) representa un importante problema de salud en muchos países; Egipto se considera uno de los países con mayor incidencia del VHC, ya que alrededor del 14,7% de la población está infectada.1 Sin embargo, estudios epidemiológicos más recientes han informado de que las estimaciones de la enfermedad por el VHC en Egipto son que alrededor del 7,3% de la población tiene viremia por el VHC. Esto puede deberse a la mortalidad en los grupos de mayor edad, que tienen la mayor prevalencia de infección.2 Más recientemente, en 2019, se sugiere que la carga de la enfermedad del VHC en Egipto es de alrededor del 4,7% (programa del presidente de 100 millones de salud para el tratamiento del VHC en Egipto).

Alrededor del 70-80% de los infectados por el VHC contraen hepatitis crónica, que puede progresar a cirrosis en el 20% de los pacientes en un plazo de 2 a 3 décadas; una cuarta parte de estos pacientes desarrollará complicaciones, como carcinoma hepatocelular (CHC), hipertensión portal y descompensación hepática, con una tasa media de supervivencia a 5 años del 50%.3

El carcinoma hepatocelular es la quinta forma de cáncer más frecuente en todo el mundo, y es la segunda causa de mortalidad relacionada con la malignidad.4,5 Las tasas de incidencia y mortalidad del CHC están aumentando constantemente en la mayor parte del mundo (alrededor del 2-3% al año).

La cirrosis hepática (CL) es el principal factor de riesgo o CHC en los pacientes con VHC, donde se produce casi exclusivamente en aquellos con cirrosis. También existen evidencias experimentales sugestivas de que la propia infección por el VHC puede promover el desarrollo de CHC, donde los ratones que se han hecho transgénicos para el gen del núcleo del VHC han desarrollado adenomas y el subsiguiente carcinoma dentro de los adenomas.6

En los últimos años, se ha producido un importante avance en el tratamiento del VHC con la introducción de todas las terapias orales. Los agentes antivirales de acción directa (AAD) han logrado altas tasas de erradicación con un excelente perfil de seguridad desde que revolucionaron el manejo de los pacientes con VHC.7

La era del interferón nos enseña que, una vez establecida la cirrosis, la erradicación de la infección por VHC no es suficiente per se para prevenir el desarrollo de CHC. No es sorprendente esperar que algunos de ellos puedan desarrollar un CHC a pesar de la erradicación del VHC. Esto puede deberse a la posibilidad de tratar a pacientes con una enfermedad hepática más avanzada.8 Este tema se ha puesto de actualidad tras la publicación simultánea de dos artículos de España e Italia que sugieren un posible aumento de la incidencia de CHC tras un tratamiento exitoso con AAD.9,10 Desde que se publicaron los artículos de España e Italia, se han publicado más de 100 artículos, cartas o comunicaciones sobre el problema, aunque sin resultados concluyentes. La mayor parte del debate se atribuye a la heterogeneidad de las diferentes poblaciones estudiadas, los criterios de inclusión y exclusión, los puntos de tiempo utilizados para analizar las tasas de incidencia, la duración del seguimiento y, por último, los métodos radiológicos utilizados para el diagnóstico del CHC.8

El objetivo de este estudio es evaluar el efecto del tratamiento antiviral sobre la aparición de novo de CHC en pacientes con cirrosis hepática tratados con AAD.

Materiales y métodos

Diseño del estudio y selección de pacientes

Este estudio de cohorte prospectivo se ha llevado a cabo desde marzo de 2016 hasta marzo de 2019 en el centro de Assiut para el tratamiento de la hepatitis viral (uno de los centros nacionales establecidos en todas las gobernaciones egipcias) y en el Hospital Universitario del Hígado de Alrajhi en 350 pacientes con cirrosis hepática relacionada con el VHC que buscan un tratamiento para el VHC con fármacos antivirales de acción directa y tienen criterios de elegibilidad para el tratamiento, tras obtener la aprobación ética del Comité de Ética del Hospital Universitario (con la Declaración de Helsinki) y un consentimiento informado por escrito de cada paciente incluido.

Se excluyeron del estudio los pacientes con coinfección por el VHB, deterioro renal y carcinoma hepatocelular.

Se realizó una anamnesis completa y un examen clínico meticuloso a todos los pacientes.

Investigación de laboratorio de referencia

Investigaciones previas al tratamiento antiviral: Cuadro hemático completo, pruebas de función hepática y renal, HBA1c si es diabético y alfa-fetoproteína sérica (AFP). Se han calculado las puntuaciones Child-Pugh (CP) y Model for End_Stage Liver Disease (MELD).

Evaluación cuantitativa de las cargas del VHC en el suero mediante PCR cuantitativa en tiempo real justo antes del estudio.

Utrasonografía abdominal (US)

Los pacientes han sido evaluados por un operador experto en hepatología manual para la evaluación del hígado antes del inicio del tratamiento.

Tomografía computarizada de triple fase

Se ha realizado una fase arterial, una fase venosa portal y una fase de lavado tardío a los pacientes con niveles elevados de AFP y a los pacientes con lesiones focales hepáticas en la US abdominal.

Exposición al tratamiento y resultados

Medicamentos

Los pacientes tratados han recibido sofosbuvir 400 mg más daclatasvir 60 mg más ribavirina a diario durante 3 meses o sofosbuvir 400 mg más daclatasvir 60 mg a diario durante 6 meses en los pacientes que no son elegibles para ribavirina.

Seguimiento

Todos los pacientes tienen visitas mensuales regulares en los primeros 3 y 6 meses en las que los pacientes acuden a recibir mensualmente el medicamento y la evaluación de cualquier efecto secundario.

Consecución de una respuesta virológica sostenida (RVS) definida como ARN del VHC indetectable por PCR cuantitativa en tiempo real a las 12 semanas de finalizar el tratamiento.

Se ha realizado un seguimiento de la función sintética del hígado, de las puntuaciones de Child y de MELD a los 3 meses al finalizar el tratamiento. El nivel de alfa-fetoproteína también se ha evaluado a los 3 meses del final del tratamiento y se ha realizado para los pacientes que se sospecha que tienen lesiones focales hepáticas en el seguimiento.

A continuación, todos los pacientes acuden al seguimiento cada 4 meses durante 24 meses. La evaluación de los pacientes en cada visita incluye una anamnesis completa, un examen clínico, investigaciones de laboratorio rutinarias y un examen ecográfico abdominal realizado por el mismo operador experto.

Se ha realizado un TAC de triple fase que incluye una fase arterial, una fase venosa portal y una fase de lavado tardío a los pacientes con niveles elevados de AFP y a los pacientes con lesiones focales hepáticas en la ecografía abdominal para confirmar el diagnóstico de CHC.

Análisis estadístico

Nuestros datos se codifican y verifican antes de la entrada de datos. Se utiliza el programa informático Statistical Package for Social Sciences (ver.21) (IBM Corporation, Armonk, NY, USA) para analizar los datos recogidos. Los datos se expresan como media ± DE y los números como porcentaje. Se utiliza la prueba t de Student para determinar la significación de la variable numérica. El valor P se considera significativo si P<0,05 y no significativo si P>0,05.

Resultados

Características basales de los pacientes

Hemos analizado los datos de 350 pacientes consecutivos con cirrosis hepática relacionada con el VHC que han sido tratados con antivirales de acción directa entre marzo de 2016 hasta marzo de 2019 y el tiempo de seguimiento tras el inicio del tratamiento con antivirales de acción directa ha sido (12-30 meses). La edad de los pacientes (58,11 ± 7,48) y el 55,4% de los pacientes eran hombres. El 30,3% tenía diabetes mellitus (D.M), y el 84,3% de los pacientes son naïve. La mediana y el rango de la PCR son 511.897 (52-815.000.000). Un total de 283 (80,9%) pacientes son de clase A de CP, 66 (18,9%) de clase B de CP y 1 (0,3%) de clase C de CP al inicio del tratamiento y la mediana de la puntuación MELD es de 9 (6-18). Al inicio del tratamiento, el nivel medio de bilirrubina es de 1,18 ± 0,64 mg/dL, el recuento medio de plaquetas es de 138,54 ± 63,01/mm3, y el nivel medio de albúmina es de 3,51 ± 0,56 mg/dL. La ascitis se encuentra en el 12,3% de los pacientes y la encefalopatía hepática en el 2,6%. Las características basales de la población del estudio se muestran en las tablas 1 y 2.

Tabla 1 Características basales de los pacientes estudiados

Tabla 2 Características clínicas y bioquímicas de los pacientes con RVS antes y después del tratamiento

Resultado del tratamiento

Trescientos veintenueve de 350 pacientes (94%) han logrado la RVS, mientras que 21 (6%) de los pacientes no han logrado la RVS (Tablas 2 y 3). No se detectan efectos adversos graves, aparte del dolor de cabeza y la fatiga, en los pacientes que respondieron al tratamiento con paracetamol. Por el contrario, algunos pacientes que han recibido ribavirina han desarrollado una anemia moderada, que ha mejorado posteriormente tras reducir la dosis de ribavirina.

Tabla 3 Datos clínicos de los pacientes con RVS y sin RVS antes y después del tratamiento

Evolución de la función hepática

Mejora significativa de las enzimas hepáticas (valor P 0.000*), los niveles de bilirrubina y albúmina (valor P 0,000*) y el recuento de plaquetas (valor P 0,000*). También se ha producido una mejora significativa en la puntuación del niño, donde el paciente del niño A es del 88,6% y el del niño B es del 10,9% (Tabla 2). Un solo paciente ha cambiado de Child B a Child C sin una mejora valiosa en la puntuación MELD.

La alfafetoproteína ha aumentado después del tratamiento en los pacientes sin RVS en comparación con los pacientes con RVS con (valor P 0,014*), pero este resultado puede deberse al amplio rango de la mediana con un valor alto en un paciente que ha desarrollado CHC más tarde después del tratamiento con una mediana (5,0 (0,1-5987,0)), mientras que la mediana antes del tratamiento es de 8.1 (0,1-49,0).

No hay diferencias significativas en las puntuaciones de CP (valor P =0,061) y MELD (valor P=0,688) entre ambos grupos de pacientes con RVS y los que no tienen RVS.

Carcinoma hepatocelular

Veintidós (6,7%) pacientes con RVS han desarrollado CHC y 5 (23,8%) pacientes con no RVS han desarrollado CHC, con diferencia significativa entre ellos. Todos los CHC de los pacientes sin RVS se produjeron en los primeros 10 meses tras el final del tratamiento, mientras que alrededor del 55% de los CHC se produjeron en los pacientes con RVS en los primeros 12 meses y alrededor del 45% de los CHC se produjeron en el segundo año de seguimiento. Los tamaños de los nódulos fueron (1-4 cm) y 2 pacientes desarrollaron múltiples nódulos hepáticos. La media ± SE para el desarrollo de CHC es de 22,89 ± 0,24 y con un IC del 95% de (22,42-23,36) (Tabla 4, Figura 1). Las características de los pacientes con CHC se enumeran en la tabla 5. Los pacientes a los que se les descubre un CHC son remitidos a la Junta de Hepatomas del Hospital del Hígado Alrajhi, de la Universidad de Assiut, para una evaluación más exhaustiva y una línea de tratamiento adecuada.

Tabla 4 Aparición de De-Novo de HCC después del tratamiento en pacientes SVR y noRVS

Tabla 5 Características de los pacientes con CHC con RVS y sinRVS

Discusión

La terapia de la hepatitis C ha cambiado drásticamente desde 2013. Los antivirales de acción directa contra la infección por el VHC son nuevos fármacos orales, con una potente actividad antiviral, altamente eficaces, relativamente seguros y bien tolerados, que pueden utilizarse en todos los pacientes con infección crónica por el VHC, incluidos aquellos con una enfermedad hepática más avanzada y complicada,11 que ha sido una de las principales preocupaciones de los hepatólogos en las últimas décadas.12 Las infecciones por el genotipo 4 se observan en África y Oriente Medio, con una mayor tasa en Egipto, en particular.13 La tasa de respuesta a los AAD en las infecciones de genotipo 4 parece ser elevada en algunos estudios del mundo real, independientemente del estado de la cirrosis.14

La resolución de la infección por el VHC en estos pacientes genera grandes expectativas sobre la posibilidad de prevenir las complicaciones más graves de la cirrosis hepática, incluido el desarrollo de CHC.

Han surgido datos controvertidos sobre la aparición/recurrencia de CHC tras la erradicación del VHC con AAD. La mayoría de los informes proceden de estudios observacionales retrospectivos de un solo centro, con diferencias en las características de los pacientes y la duración del seguimiento,2 mientras que múltiples estudios de cohortes de gran tamaño han demostrado desde entonces que la RVS inducida por los AAD se asocia con un menor riesgo de aparición de CHC.15-17 En otros estudios, se ha informado de un aumento inesperado de la tasa de recurrencia y aparición de CHC entre los pacientes con VHC tratados con la combinación de AAD, lo que ha suscitado algunas preocupaciones sobre un posible papel indirecto de los nuevos fármacos antivirales.10,18-20

Debido a este debate, intentamos en este estudio actual evaluar el impacto de los DAAs en pacientes con cirrosis hepática en nuestra localidad en relación con el resultado y el desarrollo de HCC.

En nuestro estudio, la RVS está en el 94% de los pacientes incluidos, lo que coincide con muchos estudios, Calvaruso y sus colegas han informado que la RVS es del 95.2% en sus pacientes con cirrosis hepática,21 También el ensayo ALLY-1 analiza los efectos de Daclatasvir/Sofosbuvir con ribavirina en pacientes con cirrosis avanzada, incluyendo cirrosis descompensada en 5 de los 6 principales genotipos del VHC, sólo el genotipo 5 no está representado. Han observado una elevada respuesta al tratamiento con cirrosis Child-Pugh A o B (93%); la RVS es del 100% en los pacientes del genotipo 4.22

En nuestro estudio, la DM se encuentra en el 30,3% de los pacientes estudiados; múltiples estudios en todo el mundo han demostrado una asociación epidemiológica entre el VHC y la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). Los datos de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición de casi 10.000 pacientes de 1988 a 1994 han descubierto que los adultos de 40 años o más con infección por el VHC tienen casi cuatro veces más probabilidades de padecer diabetes concurrente que los que no están infectados por el VHC.23 En un estudio de seguimiento de casos y controles de >1000 pacientes, Mehta y sus colegas también han demostrado que en los pacientes con factores de riesgo de síndrome metabólico, la presencia de infección crónica por el VHC ha aumentado el riesgo de desarrollo de DMT2 en 11 veces durante un seguimiento de 9 años.24 En Italia, un estudio de 564 pacientes no cirróticos infectados por el VHC y emparejados con pacientes no cirróticos infectados por el virus de la hepatitis B ha demostrado una mayor tasa de prevalencia de DMT2 del 12% frente al 4,9% en los controles (p = 0,008).25

En cuanto a la función hepática, nuestro estudio muestra una mejora significativa en el CP, sin mejora en las puntuaciones de MELD, mientras que Berge y sus colegas en su estudio no han mostrado una mejora significativa en las puntuaciones de CP y MELD, lo que puede deberse a que las puntuaciones previas al tratamiento ya son bajas.14 Los resultados del estudio de Berge coinciden con una mejora estadísticamente significativa en el recuento de plaquetas y en los niveles de albúmina.26

Los pacientes que han logrado la RVS han mostrado una reducción significativa en la frecuencia de episodios de encefalopatía hepática, mejora en el manejo de la ascitis.

El CHC de novo ha ocurrido en 22 de 329 (6,7%) pacientes con RVS y en 5 de 21 (23,8%) pacientes con no RVS. Todo el CHC en los pacientes con no RVS se ha producido en los primeros 10 meses después del final del tratamiento, mientras que alrededor del 55% del CHC se ha producido en los pacientes con RVS en los primeros 12 meses con el 3,6% de los pacientes estudiados y alrededor del 45% del CHC se ha producido en el segundo año de seguimiento. Este resultado coincide con Conti y sus colegas que han analizado de forma retrospectiva la ocurrencia de CHC en pacientes compensados que han logrado una RVS después de un tratamiento sin IFN con cirrosis sin antecedentes de cáncer de hígado y han encontrado que la tasa de ocurrencia de CHC es del 3,1% dentro de los primeros 6 meses después del tratamiento.19 Romano y sus colegas en 2018 han estudiado una gran muestra de pacientes tratados en varios centros de Italia con una mediana de seguimiento de 17,4 meses, ila tasa de aparición de CHC durante este periodo en la subcohorte de pacientes cirróticos fue igual (o incluso inferior) a la esperada sin terapia antiviral. Han llegado a la conclusión de que la incidencia de CHC había disminuido significativamente después del primer año y la razón de ello no está clara, pero podría estar relacionada con una mayor reducción de la inflamación intrahepática a largo plazo tras la interrupción del tratamiento antiviral.27

En un análisis de los datos de un gran estudio prospectivo de pacientes con cirrosis compensada o descompensada asociada al virus de la hepatitis C, Calvaruso et al han encontrado que la RVS al tratamiento con AAD ha disminuido la incidencia de CHC durante un seguimiento medio de 14 meses.21

Los resultados de este estudio indicaron que la ocurrencia de CHC es significativamente mayor en los pacientes con no RVS y la buena respuesta al tratamiento es protectora y disminuye la ocurrencia de CHC en el 2º año de seguimiento puede deberse a una mayor reducción de la inflamación intrahepática a más largo plazo después de suspender la terapia antiviral como han dicho Romano y su colega.27

Conclusión

El tratamiento de los pacientes con LC relacionada con el VHC con sofosbuvir y daclatasvir con o sin ribavirina durante 3 o 6 meses muestra una elevada RVS y una mejora significativa en la puntuación de CP, pero siguen teniendo riesgo de CHC aunque estén tratados y deben ser seguidos regularmente según los programas de cribado con especial atención meticulosa a los que no tienen RVS.

Figura 1 Curva de Kaplan-Meier para la aparición de CHC después del tratamiento.