4.1. Enfermedades hipofosfatémicas
El raquitismo y la osteomalacia se caracterizan por el deterioro de la mineralización de la matriz ósea. El raquitismo se desarrolla en los niños antes del cierre del cartílago de crecimiento. El retraso del crecimiento y la deformidad ósea son características predominantes del raquitismo, mientras que la debilidad muscular grave y el dolor óseo son síntomas habituales de la osteomalacia en los adultos. Hay muchas causas de raquitismo y osteomalacia, como la deficiencia de vitamina D, el metabolismo anormal de la vitamina D y la disfunción tubular renal (Tabla 1). La hipofosfatemia crónica está presente en casi todos los casos de raquitismo y osteomalacia, excepto en la hipofosfatasia causada por mutaciones en el gen TNALP que codifica la fosfatasa alcalina tisular inespecífica. Se sabe que hay varios tipos de raquitismo/osteomalacia hipofosfatémica con características clínicas muy similares . Entre ellas se encuentran la raquitismo/osteomalacia hipofosfatémica autosómica dominante y recesiva (ADHR, ARHR), la raquitismo/osteomalacia hipofosfatémica ligada al cromosoma X (XLH), la raquitismo/osteomalacia hipofosfatémica asociada al síndrome de McCune-Albright (MAS)/displasia fibrosa (FD) y la raquitismo/osteomalacia inducida por tumores (TIO). Estas enfermedades se caracterizan por la alteración de la reabsorción de fosfato en los túbulos proximales. Además, la hipofosfatemia suele provocar una mayor producción de 1,25(OH)2D en los túbulos proximales y aumenta el nivel sérico de 1,25(OH)2D. Sin embargo, los niveles séricos de 1,25(OH)2D en estos raquitismos/osteomalacia hipofosfatémicos relacionados con el FGF23 siguen siendo bajos o poco normales. Por lo tanto, se presumió que no sólo la reabsorción tubular proximal de fosfato, sino también el metabolismo anormal de la vitamina D subyacen a estas enfermedades hipofosfatémicas. Como era de esperar por las acciones del FGF23, se ha demostrado que éste está estrechamente relacionado con estas enfermedades hipofosfatémicas. Además de estas enfermedades, se ha informado recientemente de que la infusión de óxido férrico sacado (polimaltosa de hierro) también puede provocar un desgaste renal de fosfato mediado por el aumento del FGF 23 .
4.2. ADHR
La ADHR es una rara raquitismo/osteomalacia hipofosfatémica familiar que no responde a la dosis fisiológica de vitamina D nativa. El FGF23 fue identificado como gen responsable de la ADHR mediante clonación posicional en el año 2000 . Se han identificado tres mutaciones heterocigotas con sentido erróneo alrededor del sitio de procesamiento de la proteína FGF23 en familias con ADHR. Estas mutaciones sustituyen 176Arg o 179Arg en la proteína FGF23 por otros aminoácidos que destruyen el motivo R-X-X-R. Por lo tanto, se ha presumido que el corte de la proteína FGF23 entre 179Arg y 180Ser es impedido por estas mutaciones causando un aumento del nivel de FGF23 de longitud completa. Sin embargo, los niveles circulatorios de FGF23 en 42 pacientes con ADHR no fueron significativamente diferentes de los de los controles. Por otra parte, los niveles de FGF23 en los pacientes con ADHR fluctúan con el tiempo y son altos cuando muestran hipofosfatemia. Estos resultados indican que los niveles de FGF23 no son siempre elevados en los pacientes con ADHR, lo que indica que la resistencia al procesamiento de la proteína FGF23 por sí sola no explica la mayor actividad del FGF23 en estos pacientes. Anteriormente hemos demostrado que los niveles de FGF23 son bajos en pacientes hipofosfatémicos causados por otras etiologías distintas del exceso de FGF23, como el síndrome de Fanconi y la deficiencia de vitamina D. Por lo tanto, los niveles elevados de FGF23 en presencia de hipofosfatemia en pacientes con ADHR sugieren más bien que los mecanismos reguladores de la producción de FGF23 están de alguna manera alterados en estos pacientes. Son necesarios más estudios para aclarar la patogénesis de la hipofosfatemia en los pacientes con ADHR.
4.3. La ARHR
La ARHR es también una rara raquitismo/osteomalacia hipofosfatémica familiar que muestra resistencia a la vitamina D nativa como la ADHR. Casi todos los casos se observan en familias con matrimonio consanguíneo. La proteína de la matriz de la dentina (DMP)1 se identificó como gen responsable de la ARHR mediante clonación posicional en 2006, y se identificaron varias mutaciones homocigóticas en el gen DMP1 en pacientes con ARHR . DMP1 es una proteína de la matriz que se encuentra en los osteocitos y los odontoblastos y pertenece a una familia de pequeñas glicoproteínas ligadas a la integrina (SIBLING) junto con las proteínas de la matriz en los tejidos calcificados, como la sialofosfoproteína de la dentina (DSPP), la sialoproteína de unión a la integrina (IBSP), la fosfoglicoproteína extracelular de la matriz (MEPE) y la osteopontina. Se ha informado de que los ratones homocigotos sin DMP1 muestran características de raquitismo hipofosfatémico, y los niveles séricos de FGF23 de los ratones sin DMP1 y de los pacientes con ARHR son elevados. Además, se ha demostrado que el FGF23 se expresa abundantemente en los osteocitos de los ratones sin DMP1. Por lo tanto, el exceso de producción de FGF23 en los osteocitos parece ser la causa de la ARHR. Sin embargo, sigue sin estar claro cómo las mutaciones en el gen DMP1 causan una mayor producción de FGF23.
4.4. XLH
XLH se considera la causa más frecuente de raquitismo/osteomalacia hipofosfatémica resistente a la vitamina D. La frecuencia de la XLH es de aproximadamente 1 de cada 20.000 nacimientos. El gen responsable del XLH se identificó en 1995 y se denominó gen regulador de fosfatos con homologías a endopeptidasas en el cromosoma X (PHEX) . La expresión de PHEX se encuentra en osteocitos, osteoblastos y odontoblastos. Aunque la proteína PHEX muestra homología con las endopeptidasas con una sola región que abarca la membrana, no está claro si PHEX funciona fisiológicamente como una endopeptidasa. El ratón Hyp, que tiene una deleción en la porción 
del gen Phex, es conocido como un modelo de XLH. Varios resultados sugieren que la hipofosfatemia en los pacientes de Hyp y XLH está causada por algún factor humoral. Por ejemplo, el trasplante cruzado de riñones en ratones de tipo salvaje e Hyp no cambió sus fenotipos . Además, el trasplante renal de un donante sano a un paciente con XLH no corrigió el desgaste renal de fosfato . Se ha demostrado que los niveles séricos de FGF23 en la mayoría de los pacientes con XLH están por encima del rango de referencia. Los niveles séricos de FGF23 en ratones Hyp también son elevados, y el exceso de producción de FGF23 se encuentra particularmente en el hueso de los ratones Hyp. Estos resultados indican que la sobreexpresión de FGF23 en el hueso es responsable del raquitismo/osteomalacia hipofosfatémica en pacientes con XLH y ratones Hyp. De nuevo, queda por aclarar cómo la proteína PHEX regula la síntesis de FGF23 en el hueso.
4.5. MAS/FD
La FD es una lesión ósea en la que la cavidad medular es sustituida por tejidos fibrosos, óseos y condrales. La DF se presenta como una forma monostótica (70%-80%) o como una forma poliostótica (20%-30%). El MAS es un síndrome que consiste en una displasia fibrosa poliostótica, hiperpigmentación de la piel (manchas café con leche) y disfunción endocrina, que se observa con frecuencia en las mujeres como pubertad precoz. El MAS está causado por un mosaicismo somático de células que albergan mutaciones activadoras en el gen de la proteína de unión a nucleótidos de guanina, estimulante alfa 1 (GNAS1). Estas mutaciones también se observan en tejidos de FD sin MAS. Aproximadamente el 50% de los pacientes con MAS/FD muestran raquitismo/osteomalacia hipofosfatémica. Se ha informado de que la producción de FGF23 se encuentra en el hueso, incluyendo las regiones de FD, y los niveles circulatorios de FGF23 están aumentados en los pacientes con MAS/FD que muestran raquitismo/osteomalacia hipofosfatémica. Sin embargo, no se ha demostrado que el aumento del nivel de AMP cíclico realmente aumente la producción de FGF23, y el mecanismo de la sobreproducción de FGF23 sigue sin aclararse.
4.6. TIO
La TIO es un síndrome paraneoplásico generalmente asociado a tumores mesenquimales de crecimiento lento. La mayoría de los tumores responsables de TIO se clasifican ahora patológicamente como tumores mesenquimales fosfatúricos, variante de tejido conectivo mixto (PMTMCT). El FGF23 fue identificado como un factor humoral causante de la TIO, que es bastante raro en la infancia. Se demostró que el FGF23 se expresa abundantemente en los tumores que causan TIO. Los niveles circulatorios de FGF23 son elevados en prácticamente todos los pacientes con TIO. La extirpación quirúrgica de los tumores responsables da lugar a la normalización de los niveles de FGF23 y cura esta enfermedad.