Administración y dosis.
La flucitosina suele administrarse por vía oral a 100 mg/kg/día en cuatro dosis divididas. Los pacientes con un nivel de creatinina sérica de 1,7 mg/dL o superior suelen requerir una reducción de la dosis. Como aproximación, la dosis diaria total debe reducirse a 75 mg/kg, con un aclaramiento de creatinina de 26 a 50 mL/min y a 37 mg/kg cuando el aclaramiento de creatinina es de 13 a 25 mL/min.59 Idealmente, el nivel sanguíneo debe medirse en pacientes azotemicos 2 horas después de la última dosis e inmediatamente antes de la siguiente. Durante mucho tiempo se ha considerado que el rango de niveles sanguíneos objetivo está entre 20 y 100 µg/mL, aunque trabajos farmacodinámicos recientes sugieren que niveles de 10 a 50 µg/mL serían adecuados.60,61 A los pacientes que requieren hemodiálisis se les puede administrar una dosis única postdiálisis de 37,5 mg/kg. Las dosis posteriores se ajustan según el nivel sanguíneo. Existen métodos biológicos,62 enzimáticos,63 y físicos64 fiables para analizar la flucitosina, incluso en presencia de anfotericina B.
La flucitosina administrada sola a pacientes con una función renal, hematológica y gastrointestinal normal se asocia a efectos adversos muy infrecuentes, como erupción cutánea, diarrea y, en aproximadamente un 5%, disfunción hepática. En presencia de azotemia -como la causada por la anfotericina B concomitante- pueden aparecer leucopenia, trombocitopenia y enterocolitis, que pueden ser mortales. Estas complicaciones parecen ser mucho más frecuentes entre los pacientes cuyos niveles sanguíneos de flucitosina alcanzan, y especialmente si superan, los 100 a 125 µg/mL.59 Los pacientes que reciben flucitosina y cuya función renal está cambiando deben tener sus concentraciones séricas de flucitosina determinadas tan a menudo como dos veces por semana y el recuento de leucocitos, el recuento de plaquetas, la fosfatasa alcalina y los niveles de aminotransferasa medidos con una frecuencia similar. Los pacientes en los que se produzcan repentinamente deposiciones blandas o dolor abdominal sordo, o que presenten pruebas de laboratorio compatibles con la toxicidad de la flucitosina, deberán determinar sus niveles de flucitosina en sangre y considerar la posibilidad de suspender el tratamiento con el fármaco hasta que se aclare la situación. Los pacientes con toxicidad en la médula ósea y gastrointestinal por flucitosina suelen tolerar el fármaco a dosis reducidas. Los pacientes con erupción cutánea o hepatotoxicidad no han vuelto a ser tratados. Con poca frecuencia, se han notificado vómitos, perforación intestinal, confusión, alucinaciones, dolor de cabeza, sedación y euforia. La flucitosina es teratogénica para las ratas y está contraindicada en el embarazo.
La conversión de la flucitosina en 5-fluorouracilo dentro del cuerpo humano se produce en grado suficiente para ser una posible explicación de la toxicidad para la médula ósea y el tracto gastrointestinal.65 Es probable que el fármaco sea secretado en el intestino, donde la flucitosina es desaminada por las bacterias intestinales y reabsorbida como 5-fluorouracilo.66
La flucitosina tiene un efecto beneficioso en pacientes con criptococosis,67 candidiasis y cromoblastomicosis. No es el fármaco de elección para ninguna infección porque (1) su eficacia clínica en las dos primeras micosis es inferior a la de la anfotericina B, (2) la resistencia primaria al fármaco no es infrecuente en la infección por Candida, y (3) la resistencia secundaria al fármaco es frecuente en la criptococosis y la cromoblastomicosis.
La flucitosina y la anfotericina B son al menos aditivas en sus efectos in vitro y en ratones infectados experimentalmente con aislados susceptibles de Candida y Cryptococcus. La flucitosina permitió utilizar una dosis menor de anfotericina B para obtener el mismo efecto terapéutico, y la anfotericina B impidió la aparición de una resistencia secundaria al fármaco. Las mismas ventajas se han confirmado en dos grandes estudios multicéntricos sobre la meningitis criptocócica realizados durante la época anterior al VIH.68 La recomendación actual de añadir flucitosina durante las dos primeras semanas del tratamiento con anfotericina B intravenosa para los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y meningitis criptocócica69 se basó inicialmente en estos datos más un análisis retrospectivo.70 Posteriormente, un estudio aleatorizado de cuatro brazos con 64 pacientes demostró que la combinación de desoxicolato de anfotericina B, 0,7 mg/kg/día, con flucitosina, 100 mg/kg/día, producía una esterilización más rápida del LCR que la anfotericina B sola o en combinación con fluconazol, pero no mostró una mejora de la mortalidad71. Los datos observacionales de una experiencia de 208 pacientes también encontraron la tasa de fracaso más baja con esta combinación.72 La experiencia con la candidiasis sigue siendo limitada.73 Por último, los resultados con Aspergillus son contradictorios, ya que la combinación nunca demostró ser mejor que una dosis óptima de anfotericina B sola.74,75
La flucitosina es más difícil de manejar en pacientes con reserva de médula ósea disminuida. La leucopenia y la diarrea son difíciles de manejar en pacientes con SIDA, al igual que la leucopenia y la trombocitopenia en pacientes después de un trasplante de médula ósea o en pacientes con leucemia u otras neoplasias hematológicas. La flucitosina oral puede no administrarse de forma fiable en pacientes confusos o con vómitos. La flucitosina intravenosa ya no está disponible en los Estados Unidos, pero se utiliza a la misma dosis que la formulación en cápsulas. La incidencia de diarrea o leucopenia no es menor con la administración IV.
Se ha producido resistencia a la flucitosina, aunque de forma poco frecuente, durante el tratamiento combinado. El uso de la combinación en tales pacientes incurre en el riesgo de toxicidad sin evidencia de que la flucitosina se sume al efecto terapéutico. Siempre que se utilice flucitosina para tratar a un paciente que haya recibido ese fármaco anteriormente, se debe comprobar la sensibilidad del aislado. En la mayoría de los laboratorios, una CIM de 20 µg/mL o menos se considera susceptible.