Fronteras de la Neurociencia Celular

Introducción

La serotonina (5-HT) es un mediador químico, sintetizado a partir del triptófano, que se ha mantenido a lo largo de la evolución. En los mamíferos, además de su papel como neurotransmisor, la 5-HT se ha descrito como un regulador de la conectividad neuronal durante el desarrollo al modular la migración celular y la citoarquitectura (Lauder, 1993). De hecho, los niveles anormales de 5-HT dan lugar a una morfología y un cableado aberrantes del sistema nervioso en los mamíferos (para una revisión, véase Gaspar et al., 2003). Las alteraciones de los circuitos neuronales observadas en los adultos pueden estar relacionadas con la disfunción de las acciones y/o los niveles de 5-HT durante etapas clave del desarrollo, lo que puede predisponer a los individuos jóvenes y adultos a diversas enfermedades mentales (Hornung, 2003). Así, una serie de factores que pueden modificar los niveles de 5-HT durante el embarazo pueden alterar el desarrollo cerebral: cambios en la nutrición que afectan a la disponibilidad de triptófano (Serfaty et al., 2008), desafíos a factores de estrés (Papaioannou et al., 2002), infecciones (Winter et al., 2009) y fármacos antidepresivos que actúan como inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS; Xu et al., 2004).

Los receptores de serotonina se han clasificado como 5-HT1A-F, 5-HT2A-C; 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7. A diferencia del receptor 5-HT3 que es ionotrópico (Mattson et al., 2004), los restantes receptores están acoplados a diferentes proteínas G (Albert y Tiberi, 2001). Dada la diversidad de los receptores 5-HT, ha sido difícil definir su papel preciso en el desarrollo del cerebro, ya sea individualmente o en combinación con otros receptores. No obstante, los estudios inmunohistoquímicos demuestran que estos receptores se expresan tempranamente durante el desarrollo embrionario y se regulan dinámicamente de forma postnatal, lo que sugiere un papel fundamental durante el desarrollo cerebral (Gaspar et al., 2003). En el presente artículo, revisaremos ampliamente la literatura existente sobre la señalización mediada por el receptor 5-HT1A (5-HT1AR) en las neuronas, principalmente en el área cerebral del hipocampo. Es importante destacar que muchas de las vías de señalización asociadas al 5-HT1AR han sido derivadas de estudios en células no neuronales, revelando la importante contribución de esta revisión en el campo de la neurociencia.

Distribución del 5-HT1AR en el hipocampo durante el desarrollo y la edad adulta

El transcrito del 5-HT1AR se detecta en el cerebro fetal de los roedores en el estadio E12, alcanza un nivel máximo en E15 y luego reduce progresivamente su expresión hasta niveles bajos antes del nacimiento (E20; Hillion et al, 1993). La expresión del 5-HT1AR coincide con la migración de las neuronas jóvenes a su estrato neuronal apropiado durante el desarrollo embrionario (Patel y Zhou, 2005). En el hipocampo, las neuronas comienzan a expresar el 5-HT1AR alrededor de E16; justo 1-2 días después de la realización de la mitosis y antes de la migración a la capa laminar (Patel y Zhou, 2005). En el hipocampo en desarrollo en E18, este receptor se detecta en interneuronas localizadas en el stratum radiatum y el stratum oriens (Patel y Zhou, 2005). Además, el 5-HT1AR también se detecta en el soma y en las neuritas emergentes de las neuronas jóvenes, que acaban de llegar al stratum pyramidale (Patel y Zhou, 2005). Recientemente hemos detectado ARNm y proteínas de 5-HT1AR a los 2 y 3 días in vitro (DIV) en cultivos primarios de hipocampo obtenidos de fetos E18 (Rojas et al., 2014). Además, durante el desarrollo postnatal, el 5-HT1AR se redistribuye desde el soma a las dendritas basales y apicales; un fenómeno observado tanto en las neuronas piramidales como en las granulares del hipocampo (Patel y Zhou, 2005). Curiosamente, en las neuronas cerebrales, se ha identificado el factor de interacción B de Ypt1p (Yif1B) como una proteína de andamiaje unida a la membrana vesicular que interactúa directamente con el dominio C-terminal del 5-HT1AR de rata para mediar el tráfico intracelular de este receptor hacia las dendritas (Carrel et al., 2008). Además, la distribución somato-dendrítica del 5-HT1AR detectada tempranamente en el hipocampo prevalece en los animales adultos; mostrando también una localización en las espinas dendríticas (Riad et al., 2000). Además, la redistribución somática-dendrítica de este receptor puede estar asociada a las acciones diferenciales del 5-HT; es decir, en el soma, la activación del receptor puede estar asociada a la regulación del crecimiento celular mediante el control de la expresión génica y la excitabilidad neuronal; pero en las dendritas, este receptor puede regular la morfología neuronal (Patel y Zhou, 2005). En animales adultos, curiosamente, el 5-HT1AR se detecta en la capa subgranular del giro dentado y su activación aumenta la proliferación de precursores de células granulares en esta zona del hipocampo (Gould, 1999).

La activación del 5-HT1AR modula la excitabilidad neuronal y la capacidad de respuesta a los neurotransmisores

Tanto en las neuronas como en el tejido cerebral, se han descrito algunas cascadas de transducción de señales asociadas a la actividad de los receptores 5-HT. Las fibras serotoninérgicas se extienden de forma difusa en el cerebro y a menudo carecen de contactos sinápticos directos; sin embargo, la liberación de 5-HT puede desempeñar un papel importante en el ajuste fino de la comunicación neuronal en el hipocampo (Vizi y Kiss, 1998). La actividad del 5-HT1AR permite un efecto modulador al cambiar el disparo neuronal. Los estudios electrofisiológicos han demostrado que la estimulación del 5-HT1AR en las neuronas serotoninérgicas de los núcleos del rafe (autorreceptor) induce una hiperpolarización celular y una reducción de la liberación de 5-HT (Polter y Li, 2010). Además, la activación del 5-HT1AR ejerce efectos hiperpolarizantes en las neuronas del hipocampo (Dong et al., 1997; Salgado-Commissariat y Alkadhi, 1997; Tokarski et al., 2002; Tada et al., 2004). No obstante, en el hipocampo ventral, la actividad del 5-HT1AR produce una respuesta excitatoria indirecta a través de la inhibición de la actividad de las interneuronas GABAérgicas inducida por la hiperpolarización (Schmitz et al., 1995b).

Por otro lado, la transmisión mediada por el receptor de glutamato entre las neuronas piramidales CA3 y CA1 puede ser deprimida por la actividad del 5-HT1AR (Costa et al., 2012). El cambio en la polaridad celular mediado por el 5-HT1AR se produce por la activación de Gαi/o y la posterior liberación del complejo βγ, que desencadena la activación de los canales de potasio de rectificación entrante (GIRK; Figura 1). Curiosamente, en contraste con la desensibilización de los autorreceptores 5-HT1A (Riad et al., 2001), la activación persistente de los 5-HT1AR acoplados a GIRK en el hipocampo no promueve su internalización (Dong et al., 1998). Según estas evidencias, parece que la desensibilización de los 5-HT1ARs depende del tipo celular en el que se expresan los receptores. Además, se describió que los 5-HT1AR podrían reducir la transmisión excitatoria en el área hipocampal CA1 de rata mediante un mecanismo presináptico putativo que reduce la entrada de Ca2+ y la liberación de glutamato (Schmitz et al., 1995a).

La activación del receptor 5-HT1A media efectos opuestos en la actividad de la adenilato ciclasa en células no neuronales y neuronales

El uso de técnicas de transfección del 5-HT1AR humano en diferentes líneas celulares ha permitido conocer mejor la asociación de este receptor con transductores específicos de proteínas G, y las vías de señalización relacionadas. En la línea celular HEK293, la activación del 5-HT1AR activa la Gαi/o, lo que conduce a una reducción de los niveles de AMPc a través de la inhibición de la adenilil ciclasa (AC) tipo I (Albert et al., 1999; Figura 2). Sin embargo, cuando las células HEK293 fueron co-transfectadas con el 5-HT1AR junto con la AC tipo II, el agonista (8OH-DPAT) aumentó los niveles de AMPc, un efecto mediado por el complejo Gβγ, que estimula la actividad de la enzima (Albert et al., 1999). Se observaron efectos similares en experimentos de cotransfección con líneas celulares hipofisarias (Liu et al., 1999). Curiosamente, la cotransfección con AC tipo II y Gαi2, pero no con Gαi1, Gαi3 o Gαo, dio lugar a un aumento independiente del agonista en los niveles basales de AMPc, lo que sugiere que la isoforma Gαi2 promueve la activación constitutiva del receptor (Albert et al., 1999). Por el contrario, la presencia tanto de Gαi2 como de Gαi3 resulta en una reducción de los niveles de AMPc, lo que sugiere que la acción de Gαi3 predomina sobre la de Gαi2 (Liu et al., 1999; Figura 2).

Los experimentos de microdiálisis in vivo han demostrado que la administración sistémica de 8OH-DPAT, un agonista que muestra una alta afinidad por el 5-HT1AR (0,65 nM) en comparación con el 5-HT7R (35 nM; Sprouse et al., 2004), aumenta el eflujo de AMPc en el hipocampo ventral (Cadogan et al., 1994). La interpretación de este estudio in vivo es muy compleja porque la administración sistémica de 8OH-DPAT puede implicar la participación de los 5-HT1AR localizados en las neuronas serotoninérgicas del núcleo del rafe (autorreceptores), lo que puede disminuir la liberación de 5-HT en las áreas seleccionadas. Así, una reducción de la actividad de los 5-HT1AR en varias estructuras, incluyendo el hipocampo, puede ocurrir asociada a la reducción del acoplamiento αi a la AC tipo I, con el consiguiente aumento del efluvio de AMPc (Figura 1). Por otro lado, es probable que la 8OH-DPAT no sólo implique al 5-HT1AR, sino también al 5-HT7R, que activa la AC (Ruat et al., 1993). No obstante, el estudio de Cadogan et al. (1994) también demostró que el eflujo de AMPc inducido por 8OH-DPAT es bloqueado por el pretratamiento con WAY-100135, un antagonista con alta selectividad para el 5-HT1AR (IC50 = 15 nM) sobre los receptores adrenoceptores 5-HT1B, 1C, α1 y α2 y D2 (IC50 > 1000 nM; Fletcher et al., 1993). Por otra parte, se han llevado a cabo algunas determinaciones directas de la actividad de los 5-HT1AR en las membranas del hipocampo de ratas y cobayas de mamíferos. Estos estudios revelaron que la 5-HT y la 8OH-DPAT estimulan la producción de AMPc, aunque este último compuesto mostró una eficacia reducida, lo que sugiere la contribución de otros receptores como el 5HT7R (De Vivo y Maayani, 1986). Por el contrario, el mismo estudio demostró que el 8OH-DPAT reduce la producción de AMPc estimulada por la forskolina a través de un receptor con características farmacológicas de 5-HT1AR (De Vivo y Maayani, 1986). Además, la exposición prolongada de neuronas de hipocampo cultivadas a 8OH-DPAT no afectó significativamente a la inhibición de la producción de AMPc inducida por el 5-HT1AR, lo que indica que este receptor no se desensibiliza en este modelo (Varrault et al., 1991).

De acuerdo con las evidencias discutidas, la vía de señalización asociada al 5-HT1AR está probablemente determinada por la isoforma Gα precisa existente en las células, aunque la presencia de otros transductores de proteínas G puede redirigir la transducción de la señal a otras vías existentes. Además, teniendo en cuenta que la AC tipo II está altamente expresada en el soma y las dendritas de las neuronas del hipocampo (Baker et al., 1999), es factible que en áreas restringidas del hipocampo, el 5-HT1AR active el AC tipo II a través del complejo Gβγ (Figura 1), de forma similar a la célula HEK transfectada (Figura 2).

La activación del 5-HT1AR y de la MAPK se produce a través de intrincadas vías en modelos celulares no neuronales

Estudios en células de ovario de hámster chino (CHO) transfectadas con el 5-HT1AR humano han demostrado que la estimulación con 5-HT y el agonista del 5-HT1AR, 8OH-DPAT, promueve la fosforilación de ERK (Cowen et al., 1996; Hsiung et al., 2005). Se demostró que esta respuesta era bloqueada por la toxina pertussis y, por tanto, se corroboró la participación de Gαi y Gαo (Cowen et al., 1996; Garnovskaya et al., 1996; Hsiung et al., 2005). La activación de MAPK mediada por 5-HT1A en células CHO es bloqueada por antagonistas específicos de 5-HT1AR (Cowen et al., 1996; Errico et al., 2001) o por mutantes negativos dominantes de GRK, β-arrestina y dinamina; proteínas implicadas en la endocitosis del receptor inducida por agonistas (Della Rocca et al., 1999). Además, en CHO-1A-27, el aumento de los niveles de fosfo-ERK1/2 inducido por 5-HT se previene con la adición de un quelante de calcio intracelular (BAPTA) y con fenotiazina, un inhibidor de la calmodulina (CaM), lo que revela la participación de Ca2+/CaM (Della Rocca et al., 1999; Figura 2). Además, la activación de ERK1/2 es sensible a la inhibición de las quinasas de tipo Src (Garnovskaya et al., 1998). En las células CHO, la activación de ERK mediada por el 5-HT1AR implica a la subunidad βγ como transductora (Garnovskaya et al., 1996). La liberación de subunidades βγ inducida por la actividad del 5-HT1AR desencadena la formación de un complejo multimolecular, que incluye Grb2, p46Shc, p52Shc, que se requiere para la activación del factor de intercambio Son-of-sevenless (SOS), que a su vez activa la vía Ras/Raf/MEK (Garnovskaya et al., 1996; Figura 2). Asimismo, la inhibición del CaM reduce la actividad de la tirosina quinasa Src y de la pequeña GTP-asa Ras, pero no de la quinasa Raf y de la proteína quinasa activada por mitógenos (MEK; Della Rocca et al., 1999). Estas evidencias sugieren que el complejo Ca2+/CaM se requiere aguas abajo de la activación de Ras, pero aguas arriba de la activación de Raf y MEK (Della Rocca et al., 1999; Figura 2). Se ha establecido que el tercer bucle del 5-HT1AR contiene dos sitios de unión para CaM (Turner et al., 2004); interacción que en las células HEK293, media la endocitosis mediada por clatrina inducida por CaM del 5-HT1AR, un paso en la activación de MEK y ERK (Della Rocca et al., 1999; Figura 2). Así pues, el mecanismo por el que el 5-HT1AR activa la vía RAS-MAPK a través de Gβγ es aún incierto; parece implicar el reclutamiento de GRK para fosforilar el receptor, y tanto la internalización mediada por β-arrestina como la activación de quinasas tipo Src tras la internalización del receptor.

En células CHO, la activación de ERK inducida por el 5-HT1AR implica la participación de la fosfolipasa C específica de la fosfatidilcolina (PC-PLC) y la fosfoinositida-3-quinasa (PI3K; Cowen et al., 1996; Garnovskaya et al., 1996, 1998; Hsiung et al., 2005). En este mismo tipo celular, los estudios han indicado que los agonistas del 5-HT1AR evitan la activación de la caspasa-3 inducida por la privación de suero, fenómeno asociado a la activación de las vías PI3K-PKB (Akt) y ERK (Hsiung et al., 2005; Figura 2). Además, este mismo estudio demostró que la actividad PI3K-Akt promueve la degradación de IKBα, una proteína que inhibe la actividad transcripcional del Factor Nuclear κB (NF-κB) mediante su retención en el citosol, con la subsiguiente translocación de NF-κB al núcleo (Hsiung et al., 2005; Figura 2).

5-HT1AR y la participación de MAPK en las células neuronales: Posible implicación en la morfología neuronal

Estudios realizados en la línea celular inmortalizada del hipocampo HN2-5, que sobreexpresa el 5-HT1AR, indicaron que la estimulación con 8OH-DPAT aumenta lentamente la fosforilación de ERK, a través de un mecanismo que implica la activación de la proteína Gαi/o y de PI3K (Adayev et al., 1999; Figura 1). Además, en las células HN2-5 el 5-HT1AR activa la PLCβ y aumenta los niveles de Ca2+, lo que conduce a la activación de PKCα y ERK y a la inhibición de la activación de la caspasa-3 y la apoptosis (Adayev et al, 1999, 2003; Figura 1).

La activación de ERK1/2 y las vías de señalización PI3K/PKB no sólo regulan la diferenciación y la supervivencia neuronal, sino que también controlan el crecimiento y la ramificación de las neuritas mediante la modulación de la reorganización del citoesqueleto (Kim et al., 2004; Jaworski et al., 2005; Kumar et al., 2005). Algunos estudios han demostrado que la depleción de 5-HT en el periodo postnatal temprano (P3) provoca una reducción de la longitud de las dendritas y de la densidad de las espinas de las neuronas del gránulo del hipocampo y que estos efectos se evitan con la administración de un agonista de 5-HT1AR (Yan et al., 1997). En consonancia con estos resultados, la estimulación del 5-HT1AR hipocampal en cultivos organotípicos de hipocampo de ratón en el periodo postnatal (P15) -que coincide con el pico de la sinaptogénesis- aumenta la densidad de espinas dendríticas y la formación de sinapsis a través de la activación secuencial de ERK1/2 y PKC (Mogha et al., 2012); sin embargo, no se ha caracterizado el mecanismo preciso. Estudios in vitro han indicado que la activación del 5-HT1AR induce un aumento tanto del número como de la longitud de las neuritas en el neuroblastoma de ratón (Fricker et al., 2005). Nuestro estudio recientemente publicado utilizando cultivos primarios de hipocampo de rata demostró que la estimulación de 5-HT1AR a 2 DIV promueve el crecimiento de neuritas secundarias (Rojas et al., 2014). Los mecanismos moleculares que subyacen a la regulación del crecimiento de las neuritas mediada por el 5-HT1AR aún están por dilucidar.

Además, el bloqueo farmacológico in vivo del 5-HT1AR con WAY-100635 durante las 3-5 semanas de desarrollo postnatal, aumenta significativamente los puntos de ramificación del árbol dendrítico apical en las neuronas CA1 (Ferreira et al., 2010). Además, en un cultivo primario de hipocampo de ratón (5 DIV), se describió que la estimulación con 5-HT promueve la despolimerización de la actina filamentosa en el crecimiento de los conos, un efecto observado en los ratones WT, pero no en los ratones KO para 5-HT1AR (Ferreira et al., 2010). Por lo tanto, se ha sugerido que el 5-HT1AR regula la dinámica de la actina y restringe el crecimiento dendrítico y, por lo tanto, modula la conectividad neuronal durante un determinado período de desarrollo (Ferreira et al., 2010). Considerando la evidencia en su conjunto, 5HT1AR promueve la formación de sinapsis pero restringe la arborización de las dendritas.

Activación del 5-HT1AR en células no neuronales y neuronales y su relación con la vía PI3K-AKT-GSK-3β

La administración sistémica de 8OH-DPAT en ratones aumenta la fosforilación en Thr308 y en menor grado, Ser473 de Akt en hipocampo (Polter et al, 2012). Estos cambios se correlacionaron con un aumento de la fosforilación inactivadora de GSK-3β (9Ser; Leemhuis et al., 2004; Polter y Li, 2011), efectos que se atenúan con el antagonista específico de 5-HT1AR, WAY-100635. La interpretación de los estudios in vivo es complicada porque la administración sistémica puede implicar tanto la activación de autorreceptores localizados en las neuronas serotoninérgicas del núcleo del rafe, como de heterorreceptores en otras estructuras diferentes a la del hipocampo. Por lo tanto, es posible que los cambios en la fosforilación de GSK-3β sean producto de la contribución de los efectos indirectos de los receptores 5-HT localizados en diferentes áreas cerebrales. Curiosamente, la actividad de GSK-3β regula la actividad de varias proteínas asociadas a los microtúbulos (MAPs) y durante el desarrollo, puede dirigir el crecimiento y la guía de los axones, un proceso que requiere la dinámica de los microtúbulos (Garrido et al., 2007). La relación causal entre la activación del 5-HT1AR y la fosforilación de Akt y GSK-3β no ha sido completamente documentada en neuronas cultivadas. En neuronas del hipocampo de 5-7 DIV, la 5CT, la 8OH-DPAT y la 5-HT aumentan la fosforilación de Akt en Ser473 (Cowen et al., 2005). Además, en un cultivo de hipocampo más maduro (17 DIV), la estimulación con 5-HT u 8OH-DPAT aumenta la fosforilación de Akt en Ser473, y aumenta la fosfo-GSK3β (Chen et al., 2007). Curiosamente, se ha informado de que el 5-HT1AR promueve el movimiento mitocondrial en los axones de las neuronas del hipocampo a las 17 DIV, y este efecto está mediado por la inhibición de GSK-3β promovida por Akt (Chen et al, 2007; Figura 1).

Aunque las evidencias anteriores indican una relación entre la activación del 5-HT1AR y la fosforilación de Akt, aún no está claro si ésta depende de la actividad de PI3K de forma similar a la descrita en células CHO (Hsiung et al., 2005; Figura 2). Sin embargo, en el tejido del hipocampo, el 5-HT1AR transduce a través de Gαi/0 y, por tanto, es probable que el complejo βγ no sólo regule la actividad neuronal a través de GIRK, sino que también active PI3K, estimulando la fosforilación de Akt, como se ha demostrado en líneas celulares no neuronales. Será importante determinar -en cultivos neuronales- la relación causal entre la activación de PI3K y Akt, y sus efectores descendentes, según la distribución particular del 5-HT1AR en las neuronas. Además, en cultivos primarios corticales de rata, se ha reportado que la activación del 5-HT1AR promueve una desestabilización de los microtúbulos, reduciendo el transporte de vesículas que contienen las subunidades NR2B del receptor NMDA a las dendritas y, por tanto, reduciendo la conductancia del canal (Yuen et al., 2005). Estas evidencias indican que el 5-HT1AR puede regular la reorganización de los microtúbulos y el tráfico tanto de orgánulos como de receptores.

El 5-HT1AR forma complejos con GPCRs: Un mecanismo para modular su señalización

Varios informes han descrito que una amplia variedad de GPCRs expresados en sistemas celulares recombinantes pueden formar homodímeros y heterodímeros. Algunas evidencias sugieren que las especies de dímeros/oligómeros de GPCRs pueden diferir en varios aspectos con los receptores no asociados, incluyendo la afinidad de unión al ligando y el perfil farmacológico, el acoplamiento de proteínas G, el tráfico de receptores y la desensibilización (Milligan, 2007). Se ha descrito que el 5-HT1AR forma constitutivamente homodímeros en células HEK 293 transfectadas; sin embargo, el agonista favorece la interacción de los monómeros, mientras que la presencia del antagonista reduce la formación de dímeros (Łukasiewicz et al., 2007). Curiosamente, el 5HT1AR también puede formar heterodímeros con varios GPCRs, creando nuevas especies de receptores que pueden mostrar un comportamiento diferente en comparación con los receptores individuales. Por ejemplo, la estimulación de células que expresan receptores 5-HT1AR o mu-opioides con agonistas específicos desencadena, en ambos casos, la activación de la cascada MAPK, que se desensibiliza tras 30 minutos de estimulación. No obstante, cuando ambos receptores se coexpresan, la activación de un receptor del heterodímero 5-HT1AR/μ-opioide inhibe la activación de MAPK del otro receptor (Cussac et al., 2012). Por otro lado, estudios bioquímicos realizados en células de neuroblastoma N1E-115 revelaron que el 5-HT1AR forma dímeros y homo-oligómeros, siendo los dímeros la especie predominante en la membrana plasmática (Kobe et al., 2008; Woehler et al., 2009). Además, la cinética de disociación o asociación de dímeros de 5-HT1AR en homo-oligómeros de alto orden no se ve influida por la unión del ligando (Kobe et al., 2008). Por ejemplo, la formación específica de heterodímeros 5-HT1AR-5-HT7R se evidenció mediante enfoques de co-inmunoprecipitación y transferencia de energía de resonancia de Forster (FRET) en células N1E-115 transfectadas con receptores marcados (Renner et al., 2012). Además, este estudio indicó que cuando ambos receptores se expresan en niveles similares, la formación de especies 5-HT1AR-5-HT7R se ve favorecida en comparación con el homodímero 5-HT1AR-5-HT1AR (Renner et al., 2012). Los análisis funcionales utilizando la expresión de proteínas recombinantes en ovocitos de Xenopus mostraron que la coexpresión de 5HT1AR y 5HT7R disminuye la activación mediada por 5-HT1AR de la actividad de los canales Gαi y GIRK, sin afectar la activación mediada por 5-HT7R de Gs (Renner et al., 2012). Este estudio también demostró que ambos receptores se expresan de forma endógena en las neuronas cultivadas del hipocampo y que tras el knock-down del 5-HT7R con siRNA, la actividad de GIRK se reduce con un agonista del 5-HT1AR (Renner et al., 2012). Esta evidencia, junto con la co-inmunoprecipitación de ambos receptores en lisados cerebrales (Renner et al., 2012), sugiere una regulación negativa de la señalización de 5-HT1AR impulsada por la presencia de 5-HT7R. Además, el hallazgo de que durante el desarrollo el 5HT1AR varía su expresión y distribución (es decir, cambio somato-dendrítico; Patel y Zhou, 2005) y que el 5-HT7R reduce su expresión (Kobe et al., 2012), es razonable pensar que, in vivo, existe una variación en la proporción de receptores heterodiméricos, que puede impactar en la señalización de 5HT mediada por el 5-HT1AR.

Observaciones finales

En resumen, varios estudios han demostrado el acoplamiento del 5-HT1AR con varias vías de transducción de señales en sistemas heterólogos y sólo algunas de estas vías se han estudiado en sistemas neuronales, donde se asocian principalmente con el desarrollo neuronal, la excitabilidad neuronal y la supervivencia. Además, es probable que los receptores somáticos participen en el mantenimiento de la supervivencia neuronal, el control de la expresión génica y la excitabilidad neuronal. En cambio, los receptores localizados en las dendritas estarían más relacionados con el crecimiento dendrítico y la ramificación. Se necesitan estudios adicionales para dilucidar los mecanismos de señalización específicos de las regiones cerebrales y de las neuronas acopladas al 5-HT1AR y su modulación por heterodimerización con otros receptores, efectos que pueden desempeñar un papel fundamental en las acciones del 5-HT durante el desarrollo y también, en algunos trastornos del estado de ánimo.

Contribuciones de los autores

PSR y JLF han escrito y editado el manuscrito.

Declaración de conflicto de intereses

Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un potencial conflicto de intereses.

Agradecimientos

Este trabajo fue apoyado por el Fondo Central de Investigación, Universidad de Chile ; beca de doctorado de CONICYT . Los autores agradecen a la Dra. Ana María Avalos por la corrección del artículo.