Fronteras en Ciencias Veterinarias

Introducción

Este informe de un caso describe a un gato macho castrado de 9 años y 6,2 kg de pelo corto doméstico americano que desarrolló anemia del cuerpo de Heinz y mostró signos clínicos de letargo y disminución del apetito y la actividad después de 12 inducciones de anestesia con propofol. El gato fue presentado en la Facultad de Medicina Veterinaria de Texas A&M para el tratamiento de radiación de un fibrosarcoma previamente diagnosticado y se encontró que tenía un soplo cardíaco y varias anormalidades en los análisis de sangre. Después de 12 inducciones de anestesia con propofol, el gato se volvió deprimido, letárgico y anoréxico, y la hematología reveló anemia (volumen celular empaquetado del 22%; intervalo de referencia del 24-45%; hemoglobina de 7,6 g/dL; RI de 8,0-15,0 g/dL) con un 25-50% de los glóbulos rojos que contenían cuerpos de Heinz. Tras modificar el protocolo de inducción de la anestesia excluyendo el propofol, el gato empezó a mostrar una mejora clínica en 3-5 días. Una semana después de suspender el propofol, el PCV era del 30% y los signos clínicos se habían resuelto. En publicaciones anteriores se ha observado la formación de cuerpos de Heinz en gatos después de repetidas inducciones con propofol, pero se ha llegado a la conclusión de que esto era clínicamente irrelevante y ninguna ha proporcionado un seguimiento respecto a la resolución de los cuerpos de Heinz (1, 2). El propofol es uno de los fármacos de inducción anestésica más utilizados para la anestesia repetida debido a su suave inducción y rápida recuperación. Este informe de caso muestra que en algunos gatos individuales, el uso repetido de propofol para la inducción de la anestesia puede llevar a una anemia por cuerpos de Heinz con síntomas clínicamente relevantes, y debería ser un descarte en estas situaciones. También proporciona una línea de tiempo para la recuperación clínica después de la interrupción del propofol para las inducciones de anestesia.

Descripción del caso

Un gato macho castrado de 9 años de edad y 6,2 kg de pelo corto doméstico americano se presentó en la Facultad de Medicina Veterinaria de Texas A&M para el tratamiento de radiación de un fibrosarcoma previamente diagnosticado en el tórax lateral izquierdo. El tumor fue extirpado 2 meses antes, y el examen histopatológico determinó que se trataba de un fibrosarcoma de grado intermedio. Un mes después de la cirugía, se observó un nódulo subcutáneo bajo la cicatriz de la incisión quirúrgica torácica, cicatrizada, y se presumió que se trataba de una recidiva del tumor.

En la presentación, la paciente estaba brillante, alerta y cooperativa, con un soplo cardíaco sistólico paraesternal de grado 2/6, una cicatriz cicatrizada de 5 cm y un nódulo firme subcutáneo de 1 cm en el extremo caudal de la cicatriz. El recuento sanguíneo completo (CBC) mostró un volumen celular empaquetado (PCV) del 38% (intervalo de referencia 24-45%), trombocitopenia (plaquetas, 48.000/μL; RI 300.000-800.000; 2+ aglutinación], linfopenia (linfocitos, 645/μL; RI 1.500-7.000), y el frotis sanguíneo mostraba una leve poiquilocitosis, anisocitosis, queratocitosis, trombocitopenia y una marcada (3+) equinocitosis (Tabla 1). Las anomalías químicas séricas incluían hipofosfatemia (fósforo, 3,0 mg/dL; RI, 3,8-7,5) e hiperlactatemia (lactato, 35,8 mg/dL; RI, 5,4-15,3). El hemograma y la química sérica fueron evaluados por el laboratorio de patología clínica del Texas A&M College of Veterinary Medicine & Biomedical Sciences y leídos por un patólogo clínico colegiado. Tras la extirpación del tumor por parte de la clínica de referencia, el paciente desarrolló una grave hemorragia postoperatoria probablemente debida a un deslizamiento de la ligadura de los vasos que requirió hospitalización y una transfusión de sangre. El hemograma y las anomalías químicas séricas se evaluaron a la luz de este acontecimiento previo. La trombocitopenia moderada se atribuyó al consumo de esta reciente hemorragia postoperatoria aguda y a la aglutinación 2+. Esto se confirmó ya que las plaquetas siguieron una tendencia al alza durante las siguientes semanas. La linfopenia fue leve y se consideró relacionada con una respuesta de estrés, ya que el gato se resistía a la contención y a la extracción de sangre (3). El valor de fosfato era bajo para nuestro laboratorio pero se considera dentro del rango de algunas referencias (3). La hipofosfatemia puede deberse a un aumento de las pérdidas urinarias, a una disminución de la absorción o a un desplazamiento transcelular. El desplazamiento transcelular puede verse con un cambio en el pH sérico (cetoacidosis diabética, alcalosis respiratoria) y la administración de insulina. Las causas más probables en este gato son la alcalosis respiratoria, ya que el gato se resistía a la contención y a la extracción de sangre, o la malabsorción debido a su edad geriátrica. La hipofosfatemia leve sin hipercalcemia se considera de poca importancia clínica (3). La hiperlactatemia se observa principalmente con la hipoperfusión tisular, pero también puede observarse en muestras cefálicas, muestras de sangre con retraso en el procesamiento o en pacientes que se esfuerzan significativamente durante o justo antes de la extracción de sangre (3). Los estudios han demostrado un aumento de hasta 4 veces en gatos sometidos a una lucha de 5 minutos con una lactatemia media de 64 mg/dL (4). Este gato era bastante resistente y se le hizo un examen físico antes de la extracción de sangre. No se observaron signos de hipoperfusión en la exploración física. La ecocardiografía realizada por un cardiólogo veterinario colegiado mostró un engrosamiento focal en el tabique basilar, que se interpretó, basándose en el tamaño normal de la aurícula izquierda, como una manifestación temprana de miocardiopatía hipertrófica obstructiva. Se discutieron las opciones de tratamiento oncológico y se eligió la radioterapia seguida de una amplia escisión quirúrgica. Se prescribió un protocolo de 20 fracciones diarias (de lunes a viernes durante 4 semanas) con una unidad de TomoTherapy helicoidal (TomoTherapy Inc., Madison, WI). El gato volvía a casa con los propietarios cada tarde después del tratamiento y durante los fines de semana.

Tabla 1. Cambios hematológicos observados en un gato de 9 años durante la anestesia repetida con propofol.

Para la obtención de imágenes por TC y la planificación de la radiación, se premedicó al gato con metadona (0,2 mg/kg IV) y se indujo la anestesia general con alfaxalona (1,3 mg/kg) y midazolam (0,2 mg/kg IV). Se intubó al gato y se mantuvo la anestesia con sevoflurano en oxígeno al 100%. La anestesia no tuvo incidencias, pero al recuperarse, se puso muy disfórico, trató de quitarse el vendaje del catéter intravenoso con fuerza y se mostró agresivo al tocarlo, durante 30-45 min. A pesar de cambiar la premedicación a butorfanol y luego a dexmedetomidina, el gato siguió mostrando una recuperación inaceptable tras la anestesia. Por lo tanto, se decidió excluir la alfaxalona del protocolo de inducción de la anestesia.

Para el cuarto evento anestésico, se premedicó al gato con dexmedetomidina (2 mcg/kg IV), y se indujo la anestesia a efecto con propofol (Propoflo® 10 mg/ml; 4,3 mg/kg IV). Se intubó al gato y se mantuvo la anestesia con sevoflurano en oxígeno al 100%. La recuperación se produjo sin incidentes y este protocolo se repitió en los 11 tratamientos siguientes. La dosis de propofol osciló entre 3,2 y 6,4 mg/kg, con una dosis total de 387 mg (62,4 mg/kg) utilizada para la inducción de la anestesia en los 12 tratamientos. El tiempo medio de mantenimiento de la anestesia con sevoflurano inhalado fue de 32 minutos. Al final de la tercera semana, se prescribió prednisolona (0,2 mg/kg q24 h PO, y se redujo en 7 días a q48 h) como antiinflamatorio debido a la preocupación del propietario por una ligera disminución del apetito y una leve inflamación en el lugar de la radiación.

El volumen celular empaquetado durante las primeras 3 semanas de tratamiento había oscilado entre el 36 y el 43% (Tabla 1). Las anomalías de la química sérica incluían una hiperlactatemia que oscilaba entre 24,5 y 27,7 mg/dL (RI 5,4-15,3 mg/dL) y un aumento de la actividad de la ALT que oscilaba entre 54 y 101 U/L (RI 26-84 U/L). El gato mantuvo un nivel de actividad y un apetito normales en casa hasta el final de la tercera semana, cuando el apetito empezó a disminuir. El examen físico mostraba un gato brillante y alerta que era moderadamente resistente y vocal a la manipulación. Sin embargo, en la presentación del lunes de la semana 4, los propietarios informaron de un letargo significativo y una disminución significativa del apetito durante el fin de semana. En la exploración física se observó un comportamiento tranquilo y una disminución del nivel de actividad. El hemograma reveló un volumen de células empaquetadas del 22% y una concentración de hemoglobina de 7,6 g/dL (RI, 8-15 g/dL). La microscopía de frotis de sangre mostró que entre el 25 y el 50% de los glóbulos rojos contenían cuerpos de Heinz (3+) con poiquilocitosis (1+), ligeros rouleaux, ligera anisocitosis y equinocitos (2+) (Figura 1). La química sérica no era destacable, con un lactato de 11,5 mg/dL y una ALT de 80 U/L. Se sospechó que la presencia de anemia y cuerpos de Heinz era el resultado de repetidas administraciones de propofol durante las 3 semanas anteriores y se canceló la anestesia para ese día.

Figura 1. Frotis de sangre con aumento de 100× que muestra glóbulos rojos con cuerpos de Heinz en un gato tras la administración repetida de propofol. Cuerpos de Heinz indicados con flechas.

El volumen de glóbulos rojos al día siguiente no había disminuido más (23%) por lo que se reanudaron los tratamientos de radiación pero se cambió el protocolo anestésico a midazolam (0,2 mg/kg IV) y ketamina titulada al efecto (6 mg/kg IV) para la inducción de la anestesia. La recuperación, sin embargo, fue insatisfactoria, con ataxia severa, anorexia y sedación de larga duración. Debido a la elevada dosis de ketamina requerida para la intubación, a la escasa recuperación y a la preocupación por la MCH en este gato, se modificó de nuevo el protocolo anestésico para los tratamientos restantes. Se administró dexmedetomidina (1 mcg/kg IV) para la sedación, seguida de la inducción en la cámara de sevoflurano y luego la intubación y el mantenimiento con sevoflurano en oxígeno. Los propietarios observaron una leve mejoría en la actividad y el apetito a partir del día 3 de la semana 4 (5 días después de la última dosis de propofol) y una mejora continua durante el fin de semana.

Debido a la omisión del tratamiento de radiación, el tratamiento se extendió a una 5ª semana. El volumen celular empaquetado en el día 1 de la 5ª semana era del 30% con 30.100 reticulocitos. El frotis de sangre mostraba una anisocitosis moderada y equinocitos (1+) sin mención de cuerpos de Heinz. La bioquímica sérica era normal, con un lactato de 11,5 mg/dL y una actividad ALT ligeramente aumentada (136 U/L). El gato mostró el retorno del apetito y la actividad normales por los propietarios durante el fin de semana. En la exploración física se observó un gato brillante y alerta que volvió a mostrar cierta resistencia y vocalización con la manipulación.

En un nuevo control 2 semanas después del último tratamiento de radiación, el volumen celular empaquetado era del 38% (Tabla 1) con ligeros rouleaux, ligera anisocitosis, <0,50% de reticulocitos y sin mención de cuerpos de Heinz. Las anomalías de la química sérica incluían hiperlactatemia (29 mg/dL) y aumento de la actividad ALT (88 U/L).

Discusión

Los cuerpos de Heinz son inclusiones que se forman dentro de los eritrocitos tras el daño oxidativo de la porción de globina de la molécula de hemoglobina. El daño oxidativo provoca la desnaturalización y precipitación de la hemoglobina, con la consiguiente unión de las moléculas precipitadas a la superficie interna de la membrana eritrocitaria. El desarrollo del cuerpo de Heinz puede dar lugar a una fagocitosis prematura de los eritrocitos afectados, con la consiguiente anemia hemolítica. Los glóbulos rojos (RBC) felinos tienen concentraciones relativamente altas de grupos sulfhidrilos oxidables, por lo que son especialmente propensos a la formación de cuerpos de Heinz en asociación con el daño oxidativo. Con una deficiencia relativa de conjugación de glucurónidos, también son menos capaces de defenderse del daño oxidativo. Por último, el bazo no sinusoidal de los felinos no filtra eficazmente los hematíes con cuerpos de Heinz (5). Las causas de la oxidación y la formación de cuerpos de Heinz en los gatos pueden incluir la diabetes mellitus, el linfoma, el hipertiroidismo, los trastornos enzimáticos genéticos, las toxinas, los fármacos y la deficiencia de minerales. Debido a la formación de cuerpos de Heinz después de repetidas anestesias y a la falta de diagnósticos que apoyen el linfoma, la diabetes o el hipertiroidismo, nuestra hipótesis es que la anemia en este gato se debe a la administración repetida de propofol. La formación de cuerpos de Heinz es un hallazgo bien conocido tras las inducciones repetidas de propofol en gatos (1, 2, 6).

Se han publicado varios estudios que examinan el efecto de la inducción repetida de la anestesia con propofol o la inducción y una IRC de propofol en gatos. La mayoría de los estudios han afirmado que la inducción repetida de la anestesia con propofol en gatos puede causar una ligera producción de cuerpos de Heinz pero sin signos clínicos y, por lo tanto, tiene poca importancia clínica. Sin embargo, el estudio que incluyó una IRC detuvo el estudio antes de tiempo debido a los signos clínicos significativos. La diferencia en los resultados de estos estudios puede estar relacionada con la dosis total que recibieron los gatos durante la duración del estudio.

El estudio de Matthews que utilizó una dosis de 10 mg/kg de propofol durante 3 días consecutivos en 10 gatos y observó un ligero aumento del número de cuerpos de Heinz a 1+ (<5%) pero lo consideró clínicamente insignificante (6). En un estudio de Bley, se indujo a 13 gatos con 6,3 mg/kg de propofol al día durante 5 días consecutivos. Este primer grupo no mostró ninguna disminución clínicamente significativa en las concentraciones de hematocrito o hemoglobina. Un segundo grupo de 24 gatos fue inducido con 4,7 mg/kg de propofol 12 veces durante 19 días para un total de 56,4 mg/kg. Este segundo grupo sí mostró una disminución estadísticamente significativa de estos parámetros después del tratamiento 6 y 12 con respecto a la línea de base. También se identificó un bajo número de cuerpos de Heinz en ambos grupos. Sin embargo, los autores volvieron a concluir que «la anestesia repetida de corta duración asociada al propofol no produce cambios hematológicos clínicamente relevantes en los gatos sometidos a radioterapia de corta duración» (2).

Sin embargo, en un estudio de Andress, seis gatos recibieron propofol para la inducción más un CRI de propofol. Los gatos recibieron dosis repetidas de inducción (6 mg/kg IV) así como una IRC de propofol (0,2-0,3 mg/kg/min durante 30 min) hasta 7 días consecutivos. Este estudio no encontró hemólisis ni anemia en ningún gato, pero sí observó un aumento del tiempo de recuperación de ~25 min después del día 2, signos clínicos de malestar, anorexia y/o diarrea en los días 5, 6 y/o 7, un aumento de la formación de cuerpos de Heinz de hasta el 22-31% en el día 7, y edema facial en 2 gatos (1). Andress comenta en su estudio que la formación de cuerpos de Heinz aumentó significativamente el día 4, lo que se correlaciona con una dosis total de 40-60 mg/kg, similar a lo que se observa en el gato de este caso. Aunque no se detectó anemia hemolítica en este estudio, no se midieron los parámetros de los glóbulos rojos tras el cese del propofol. Es posible que no se haya detectado una disminución de la vida útil de los glóbulos rojos secundaria a la formación de cuerpos de Heinz con la consiguiente anemia regenerativa hasta varios días después de la interrupción del propofol. Ninguno de los estudios anteriores realizó un seguimiento de los gatos tras el cese del uso de propofol para determinar el tiempo de resolución de los cuerpos de Heinz.

Aunque no se puede demostrar la causalidad, este informe de caso sugiere que en ciertos gatos, la formación de cuerpos de Heinz asociada a la administración repetida de propofol puede llegar a ser clínicamente relevante e inducir anemia con signos clínicos asociados. Esto puede estar relacionado con la duración y la dosis total de propofol que recibe el gato y puede explicar la variación en la formación del cuerpo de Heinz y la falta de anemia observada en los estudios anteriores (1, 2, 6). El estudio de Matthews duró sólo 3 días con una dosis total de 30 mg/kg y observó cambios hematológicos mínimos. En el estudio de Bley, el primer grupo tuvo una dosis más baja pero una duración más larga (6,3 mg/kg y 5 días, respectivamente), lo que equivale a una dosis total similar de 31,5 mg/kg, y también se observaron cambios mínimos. Sin embargo, el segundo grupo tuvo una duración de 12 tratamientos durante 19 días con una dosis total de 56,4 mg/kg. Con este aumento de la dosis y la duración, los gatos demostraron cambios estadísticamente significativos en los valores hematológicos, pero ninguno que fuera considerado clínicamente significativo por el autor. Sin embargo, en el estudio de Andress se observaron cambios clínicos tan significativos en 4 días cuando la dosis total alcanzó los 40-60 mg/kg, que el estudio se detuvo antes de la duración prevista de 10 días debido a la gravedad de estos signos clínicos. Estos estudios apoyan la idea de que la dosis total acumulada así como la duración de la administración de propofol pueden ser los factores significativos cuando se considera la formación del Cuerpo de Heinz debido a la administración de propofol. Ninguno de estos estudios tuvo un seguimiento a largo plazo para buscar la anemia o la resolución de los cuerpos de Heinz. No se realizaron otros cambios importantes en el gato de este informe de caso durante este período y el tratamiento de radiación se continuó con sólo un retraso de 1 día, por lo que creemos que las mejoras en el estado hematológico y clínico están directamente asociadas con el cese de la administración de propofol. También informamos de que a los 4 días de la última administración de propofol se produjo una mejora de los signos clínicos y una resolución completa a la semana del cese del propofol. Por lo tanto, la anemia del cuerpo de Heinz debida a la administración repetida de propofol puede ser clínicamente relevante y puede requerir un cambio de protocolo en ciertos gatos. Una dosis total durante la duración del tratamiento superior a 40 mg/kg puede ser un factor que contribuya a la formación del cuerpo de Heinz. Además, el cese de la administración de propofol puede resolver la anemia del cuerpo de Heinz en un periodo de tiempo tan corto como 4-7 días.

Declaración de disponibilidad de datos

Las contribuciones originales presentadas en el estudio se incluyen en el artículo/material suplementario, las consultas adicionales pueden dirigirse al autor o autores correspondientes.

Declaración ética

Se obtuvo el consentimiento de los propietarios antes de la redacción y presentación de este informe de caso.

Contribuciones de los autores

CB colaboró en la gestión del caso y redactó el manuscrito. LS estuvo a cargo de la gestión clínica primaria del caso. CA participó en la patología clínica del caso y escribió secciones del manuscrito. Todos los autores revisaron críticamente y aprobaron la versión final del manuscrito.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un potencial conflicto de intereses.