MIAMI – Aunque son raros, los pacientes que presentan uno o más cánceres de piel característicos de los asociados a la pérdida de la proteína supresora de tumores BAP1 pueden tener un riesgo elevado de padecer melanomas uveales más agresivos y otros cánceres como el de riñón y el mesotelioma. Por esta razón, los dermatólogos que reconocen las lesiones y el patrón revelador de esta mutación heredada dentro de las familias pueden prestar un gran servicio, fomentando la educación, el asesoramiento genético y la derivación de los pacientes a un centro oncológico cercano, según Hensin Tsao, MD, PhD.
«El BAP1 es un síndrome de tumores mixtos. Estos pacientes están adquiriendo melanoma y mesotelioma, cáncer de riñón y melanoma ocular», dijo el Dr. Tsao en la Conferencia Clínica y Estética de Dermatología de Orlando 2018.
Dr. Hensin Tsao
«Y el melanoma se convierte en una ventana y una oportunidad para examinar e identificar estas otras mutaciones. Y al igual que con todos los síndromes cancerígenos, queremos hacer un cribado más temprano»
Las lesiones cutáneas asociadas a BAP1 pueden surgir cuando los pacientes son relativamente jóvenes, incluso cuando son adolescentes. El melanoma y los cánceres de células renales también pueden tener una aparición temprana, dijo el Dr. Tsao, director del programa de genética del melanoma en el Hospital General de Massachusetts, en Boston. La propia lesión cutánea puede ser un indicio de una mutación en la línea germinal del BAP1. En general, son pequeñas, tienen forma de cúpula -no son planas como las células basales superficiales-, rara vez están pigmentadas y tienen un aspecto «anaranjado translúcido». El Dr. Tsao añadió: «Cuando empieces a verlas, las reconocerás. Sin embargo, para estar seguro, tendrás que hacer una biopsia para saber qué está pasando».
En una de las pacientes que describió, el patrón de tumores malignos en la familia de la paciente fue un indicio de que tenía una mutación BAP1, dijo el Dr. Tsao. La paciente tuvo un melanoma a partir de los 31 años, un carcinoma de células escamosas a los 35 años y un carcinoma de células basales a los 40 años. «Tuvo nueve ‘melanomas nevoides’ a lo largo de los años. Los melanomas nevoides son raros, y con nueve seguidos, sabes que algo raro está pasando». El Dr. Tsao y su equipo realizaron una serie de biopsias de ganglios linfáticos centinela que descartaron la metástasis. «Lo que también es interesante es que el padre tenía un melanoma ocular, que es lo que nos hizo pensar en las mutaciones de BAP1 en esta familia». Una hermana que desarrolló un melanoma y un hermano al que también se le diagnosticó un melanoma más un cáncer de riñón a la edad de 45 años fueron otras pistas sobre la mutación de la línea germinal.
Ya no son «proteínas condenadas»
En circunstancias normales, BAP1 es una proteína supresora de tumores que participa en un proceso celular llamado «ubiquitinación». A menudo, la ubiquitinación sirve para identificar las proteínas «condenadas» para su destrucción por el sistema del proteasoma. La proteína BAP1 actúa a través de un relé molecular y elimina los grupos polipeptídicos de ubiquitina en la proteína. «En ausencia de BAP1, las proteínas suelen permanecer más tiempo porque acumulan grupos de ubiquitina o, alternativamente, la función de la proteína se altera de algún modo por mecanismos que aún no comprendemos del todo», explicó el Dr. Tsao.
Dr. Hensin Tsao
Una lesión cutánea asociada a BAP1
En alguien con una mutación relevante que destruye esta función de BAP1, los compuestos de ubiquitina no se eliminan. «En el caso de la pérdida de la proteína BAP1, los cánceres pueden proliferar. «Todas las familias descritas hasta ahora tienen una mutación perjudicial que acaba con esta proteína de alguna manera», dijo el Dr. Tsao.
Una vez que un dermatólogo sospecha de un cáncer asociado a la mutación BAP1, puede pedir una tinción nuclear de BAP1 para confirmar el diagnóstico. La documentación formal de una mutación en la línea germinal, sin embargo, requiere pruebas genéticas de ADN en sangre.
Una lección de historia familiar
Pregunte a los pacientes no sólo sobre la historia de melanoma en su familia, incluyendo si algún pariente cercano fue diagnosticado con melanoma ocular, sugirió el Dr. Tsao. «Tuvimos la oportunidad de examinar las familias con melanoma cutáneo y ocular. En general, si tu familia tiene un melanoma ocular junto con un melanoma cutáneo, el riesgo de ser una familia portadora de la mutación BAP1 es mayor». Además, él y sus colegas realizaron un estudio de control de casos con la doctora Ivana K. Kim, en el Massachusetts Eye and Ear Infirmary de Boston, y descubrieron que las personas con melanoma ocular metastásico eran más propensas a tener mutaciones en BAP1, en comparación con aquellas con melanoma ocular no metastásico.
«El temor es, por supuesto, que los pacientes que son portadores de la mutación BAP1 podrían estar predispuestos a variantes más letales del melanoma uveal».»
Aunque es esencial tomar los antecedentes familiares, algunos pacientes pueden no estar familiarizados con el mesotelioma. «Así que pregunte por cualquier cáncer de pulmón o de ojo inusual», sugirió el Dr. Tsao. «Y si parece que hay una agregación de tumores raros, llévelos a un centro oncológico cercano . El mesotelioma es difícil de tratar y una enfermedad horrible», añadió. «Así que si hay alguna posibilidad de detectar el mesotelioma de forma precoz, es bueno».
También advirtió sobre la sobreinterpretación de los informes de los pacientes sobre los tumores malignos familiares, en parte porque los cánceres de pulmón y de mama son relativamente comunes. «A veces, cuando se ve una familia con cánceres de pulmón o de mama, podría ser sólo una asociación casual, ya que éstos son bastante comunes en la población general». En otras palabras, determinar si un cáncer de pulmón en una familia con melanoma es una asociación más allá de la casualidad puede requerir unos «números bastante grandes para demostrarlo».
En cambio, «el número de cánceres de riñón entre las familias BAP1 sí creo que está fuera de proporción con las expectativas de la población normal», añadió el Dr. Tsao.