Hiperglicinemia no cetósica

¿Está seguro de que su paciente tiene Hiperglicinemia no cetósica? ¿Cuáles son los hallazgos típicos de esta enfermedad?

Hay ciertos signos y síntomas que deberían plantear la pregunta «¿tiene mi paciente HNC?». Los pacientes suelen ser lactantes con lo siguiente:

• Hipotonía

• Miscelaciones/convulsiones mioclónicas

• Coma

Hallazgo clásico del EEG: Supresión de ráfagas

Hallazgos clave de laboratorio: Nivel elevado de glicina en el LCR y en el suero

¿Qué otra enfermedad/condición comparte algunos de estos síntomas?

Enfermedades/condiciones que pueden imitar la hiperglicinemia no cetósica:

1. Encefalopatía isquémica hipóxica que se presenta con convulsiones y coma. Medicamentos como el ácido valproico y los barbitúricos, que provocan la elevación de la glicina y la supresión de ráfagas en el EEG, respectivamente.

3. Encefalopatía transitoria por glicina en general, ya que es una condición con convulsiones, supresión de ráfagas en el EEG y características bioquímicas transitorias sugestivas de NKH. Esta condición descrita originalmente por Boneh en 1996 sigue siendo controvertida. Algunas publicaciones informan de que los pacientes con esta afección son portadores de mutaciones del gen GLDC, que es el gen implicado en la NKH. Los pacientes con esta enfermedad sólo presentan elevaciones transitorias de glicina en el LCR y en el plasma.

4. Las acidemias orgánicas, es decir, la acidemia metilmalónica, la acidemia isovalárica y la acidemia propiónica pueden causar elevaciones de glicina, aunque se observan con una cetosis.

5. Pueden observarse elevaciones de glicina en la orina de pacientes con hiperprolinemia tipo I o tipo II, hiperglicinuria benigna o iminoglicinuria familiar.

6. La deficiencia de piridoximina 5′ fosfato oxidasa que da lugar a convulsiones produce una supresión de ráfagas en el EEG, sin embargo, las convulsiones responden cuando se administra piridoxal-5′-fosfato.

7. Otros errores congénitos del metabolismo que dan lugar a convulsiones neonatales, como los trastornos del peroxisoma, la deficiencia del cofactor de molibdeno, las convulsiones dependientes de la vitamina B6 y B9, y la deficiencia de fosfoglicerato deshidrogenasa.

8. La hipotermia puede conducir a la supresión del estallido en el EEG creando un hallazgo similar al encontrado en la encefalopatía por glicina.

¿Qué causó el desarrollo de esta enfermedad en este momento?

• La mayoría de los pacientes se presentan en el período neonatal. Más del 80% de los pacientes que se presentan en esta época tienen una forma grave de NKH y aproximadamente el 15% tienen una forma más leve de la enfermedad. De los que se presentan más tarde en la infancia, aproximadamente la mitad presentan la forma grave y la otra mitad una forma más leve. Las formas atípicas de la enfermedad pueden aparecer en la infancia y en la edad adulta, pero esta forma es mucho menos común.

• La herencia homocigótica de las mutaciones en uno de los tres genes conocidos asociados con la encefalopatía por glicina y los componentes del sistema de escisión de la glicina, es decir, el GLCD (el P-protector).e. GLCD (el componente de la proteína P del GCS), AMT (la proteína T del GCS), y GCSH (el componente de la proteína H del GCS).

• Potencialmente, la herencia de mutaciones en los cofactores del complejo GCS i.e. lipolitransferasa II, piridoxal-P, y GLYT1 una enzima implicada en el transporte de glicina al astrocito, puede encontrarse.

• Exposición al ácido valproico y a los barbitúricos que pueden exacerbar la presentación al aumentar los niveles de glicina.

• Los estudios epidemiológicos han revelado que la incidencia de la encefalopatía por glicina en Finlandia es de 1/55.000 recién nacidos y un estudio similar en la Columbia Británica, Canadá, reveló que la incidencia es de 1/63.000. Se han identificado varias mutaciones en poblaciones consanguíneas árabes e israelíes. Una mutación distinta está presente en Nueva Zelanda y en el sur de los Países Bajos.

¿Qué estudios de laboratorio debe solicitar para ayudar a confirmar el diagnóstico? ¿Cómo debe interpretar los resultados?

• Las pruebas de laboratorio clave para evaluar a un paciente con sospecha de NKH incluyen aminoácidos simultáneos en el LCR y en el plasma para determinar la proporción de glicina. El diagnóstico de NKH requiere aminoácidos plasmáticos y de LCR simultáneos (en una o dos horas).

• También debe realizarse un EEG y evaluarse con la administración de vitaminas del complejo B6, B9.

¿Serían útiles los estudios de imagen? Si es así, ¿cuáles?

• Se debe realizar una ecografía craneal para descartar una hemorragia, isquemia o áreas de calcificación como posibles causas de la presentación clínica. Después de esto, es necesario realizar una resonancia magnética (RM) y una tomografía computarizada (TC) para evaluar otras causas de las convulsiones.

Confirmar el diagnóstico

• En cualquier neonato que se presente con hipotonía, coma inexplicable y convulsiones, o en niños con convulsiones, hipotonía y retraso en el desarrollo, debe considerarse la hiperglicinemia no cetósica. El primer paso en este diagnóstico es la medición de la glicina en plasma, LCR y orina. Los individuos con NKH tienen una elevación de la glicina. El LCR y el plasma deben medirse lo más cerca posible en el tiempo. Una elevación aislada de la glicina en el LCR y la consiguiente relación anormal entre la glicina en el LCR y el plasma sugieren el diagnóstico de HNC. Una punción con sangre invalida los resultados y los intentos de utilizar factores de corrección sólo deben ser realizados por un genetista bioquímico (Ver Tabla I).

• La actividad enzimática de la GCS en el hígado puede confirmar el diagnóstico sobre una base clínica si los hallazgos en LCR y plasma son anormales. Se necesitan 80mg de hígado para medir la actividad del GC. Se necesitan 200 mg de hígado para realizar el ensayo de intercambio de glicina y el ensayo de la enzima de clivaje de la glicina.

• Las mutaciones en los siguientes genes GLDC, AMT y GCSH se encuentran acumulativamente en el 95% de los pacientes con deficiencia de la enzima de clivaje de la glicina.

• Se está desarrollando una prueba de aliento con 13C-glicina, pero actualmente no está disponible como prueba clínica.

Si puede confirmar que el paciente tiene Hiperglicinemia No Cetósica, ¿qué tratamiento debe iniciarse?

Si se hace un diagnóstico de HNC debe considerarse cuidadosamente si debe iniciarse algún tratamiento.

No existe ningún medio eficaz para tratar la encefalopatía glicínica grave.

Hay algunas evidencias que sugieren que los niños con mutaciones que hacen que haya alguna actividad residual de la enzima GCS tienen un mejor resultado y logran disminuir los niveles de glicina en plasma en comparación con los controles tratados tardíamente o no tratados cuando son tratados con benzoato de sodio.

El benzoato de sodio se administra por vía oral. Las dosis administradas oscilan entre 250mg/kg/día y 750mg/kg/día y se ha demostrado que reduce la concentración de glicina en plasma hasta el rango normal. El tratamiento NO reduce la concentración de glicina en el LCR. Los medicamentos para el reflujo, como los inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas H2, conducen a un aumento del metabolismo del benzoato y provocan la necesidad de una dosis más alta.

Los antagonistas del sitio receptor del N-metil D-aspartato también podrían mejorar el resultado cuando se inician de forma temprana.

Se han utilizado antagonistas del receptor NMDA como el dextrometorfano, la ketamina y el felbamato.

Se ha demostrado que el dextrometorfano disminuye las convulsiones en algunos pacientes. La dosis de dextrometorfano oscila entre 5 y 15mg/kg/día.

La principal intervención que debe tener lugar cuando se sospecha o se confirma la presencia de NKH es una reunión familiar para discutir la historia natural de la enfermedad y la opción de medidas paliativas. El asesoramiento genético eficaz es crucial y sensible al tiempo.

Otros tratamientos a largo plazo incluyen los antiepilépticos (debe evitarse el ácido valproico, ya que exacerba los síntomas), la sonda de gastrostomía para los problemas de alimentación, los medicamentos antirreflujo y la fisioterapia.

¿Cuáles son los efectos adversos asociados a cada opción de tratamiento?

La NKH es un diagnóstico para el que se ha descrito la historia natural (Hoover-Fong et al 2005). En casos de enfermedad grave cualquier tratamiento puede prolongar la muerte y dar falsas esperanzas. Los antiepilépticos tienen una variedad de posibles efectos adversos específicos. Debe evitarse específicamente el ácido valproico, ya que exacerba los síntomas. El dextrometorfano se asocia a los accidentes cerebrovasculares. La hipocalcemia es un efecto secundario importante de la administración de benzoato de sodio.

¿Cuáles son los posibles resultados de la hiperglicinemia no cetósica?

Al reunirse con una familia para hablar de la NKH es importante ser explícito respecto a la historia natural de la enfermedad. Si un niño sobrevive a la presentación inicial, su calidad de vida será pobre, es poco probable que los niños lleguen a ser móviles, las convulsiones severas son comunes y los problemas de comportamiento extremos están presentes. Además, es probable que haya escoliosis, problemas de alimentación, retraso mental y espasticidad grave.

Los niños con la forma grave de la enfermedad, que representa la mayoría de los casos, tienen un cociente de desarrollo <20. En los casos de enfermedad más leve, el cociente de desarrollo puede ser mayor.

El 20% de los niños que se presentan como neonatos o durante la infancia tienen un resultado más leve.

Los pacientes con la presentación neonatal clásica manifiestan los síntomas entre las primeras horas y los primeros días de vida con letargia progresiva, hipotonía, apnea y muerte en ausencia de una intervención agresiva.

Los casos graves no alcanzan los hitos del desarrollo. Las convulsiones son la norma y suelen requerir polifarmacia para su manejo. Otros hallazgos comunes son la escoliosis, la disfunción de la alimentación y la espasticidad.

Los pacientes con formas más leves de la enfermedad en las que hay cierta actividad enzimática pueden alcanzar un cociente de desarrollo de entre 20 y 65 años. Los pacientes pueden caminar, tener un lenguaje limitado e interactuar con los cuidadores. En una revisión de pacientes con NKH, sólo el 20% de los niños aprendieron a caminar y a decir o firmar palabras. Estos pacientes también tendían a ser hiperactivos. Curiosamente, los pacientes con movimientos coreicos tienden a estar mejor.

Las formas atípicas van desde la enfermedad leve, con inicio en cualquier momento desde la infancia hasta la edad adulta, hasta la enfermedad severa e implacable con inicio posterior.

Steiner en 1996 informó de 4 niños con discapacidad intelectual leve y episodios de corea, parálisis de la mirada vertical y delirio que se presentaban en el momento de una enfermedad febril. Uno de estos pacientes estaba siendo tratado con ácido valproico, que se cree que condujo a la descompensación aguda en el paciente reportado.

La enfermedad de aparición tardía con secuelas debilitantes se ha descrito en varios individuos. Las manifestaciones de estos individuos iban desde la atrofia óptica sin convulsiones ni deterioro cognitivo hasta la discapacidad intelectual leve, pasando por la discapacidad intelectual grave y las convulsiones.

¿Qué causa esta enfermedad y cuál es su frecuencia?

En las uniones consanguíneas que se producen en los pueblos árabes de Israel, las mutaciones en GLDC y AMT explican la elevada incidencia de la encefalopatía por glicina.

¿Cómo causan la enfermedad estos patógenos/genes/exposiciones?

Las mutaciones de los genes que componen el complejo de escisión de la glicina -es decir, GLDC, AMT y GCSH- pueden tener variantes de secuencia o deleciones exónicas y de todo el gen.

¿Qué complicaciones se pueden esperar de la enfermedad o del tratamiento de la misma?

Como se ha dicho anteriormente el resultado es malo para los pacientes con NKH clásica. Los fármacos antiepilépticos pueden exacerbar las convulsiones.

¿Existen estudios de laboratorio adicionales; incluso algunos que no estén ampliamente disponibles?

Los niños de los que se sospecha que tienen HNC deben someterse a un análisis metabólico completo que incluya aminoácidos en plasma, amoníaco, aminoácidos en LCR, nivel de lactato, panel de electrolitos, análisis de orina, gasometría arterial, orina fresca para detectar sulfitos (para evaluar la deficiencia de cofactor de molibdeno), ácidos oróticos en orina, aminoácidos en orina y ácidos orgánicos en orina. Los aminoácidos del LCR y los aminoácidos plasmáticos simultáneos (lo más cerca posible en el tiempo) son esenciales para hacer un diagnóstico.

Las pruebas de secuencia y deleción pueden enviarse después de que las pruebas bioquímicas revelen el diagnóstico.

¿Cómo se puede prevenir la hiperglicinemia no cetósica?

La NKH se hereda de forma autosómica recesiva. En el momento de la concepción, cada hermano completo de un individuo afectado tiene un 25% de posibilidades de estar afectado, un 50% de posibilidades de ser portador asintomático y un 25% de posibilidades de no estar afectado y no ser portador. Una vez que se sabe que un hermano de riesgo no está afectado, la probabilidad de que sea portador es de 2/3. La mayoría de los individuos con NKH no se reproducen. Las pruebas de portador y las pruebas prenatales son posibles si se conocen las mutaciones causantes de la enfermedad en la familia. t2]

¿Cuál es la evidencia?

Hamosh, A, Van Hove, J. «Concerns regarding transience and heterozygosity in neonatal hyperglycinemia». Ann Neurol. vol. 53. 2003. pp. 685

Hennerman, JB. «Clinical variability in glycine encephalopathy». Fut Neurol. vol. 1. 2006. pp. 621-630.

Sener, RN. «Hiperglicinemia no cetósica: hallazgos de la resonancia magnética de difusión». J Comput Assist Tomogr. vol. 27. 2003. pp. 538-540.

Controversias actuales en cuanto a la etiología, el diagnóstico y el tratamiento

Hay un debate sobre el tratamiento y sobre si debe iniciarse en absoluto dado el mal resultado de los pacientes con NKH.

Korman et al. han informado del beneficio del uso de bloqueadores agresivos de los receptores NMDA y de benzoato en los primeros 2 años de vida para los individuos con actividad enzimática residual. El beneficio se reporta generalmente como un mejor resultado del neurodesarrollo en comparación con los controles tratados tardíamente.