Inhibición de la prostaglandina y riesgo cardiovascular: quizá el momento lo sea todo

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se encuentran entre los medicamentos más antiguos conocidos. La corteza del sauce blanco, que contiene salicina, se ha utilizado para combatir la fiebre y el dolor durante miles de años (1). El término «antiinflamatorio no esteroideo» fue acuñado por los reumatólogos en 1949 para distinguir la actividad de la fenilbutazona de la de los glucocorticoides, cuyas propiedades antiinflamatorias en el tratamiento de la artritis se habían identificado recientemente. Este término pasó a aplicarse a todos los fármacos similares a la aspirina que se utilizaban clínicamente como antipiréticos, analgésicos y agentes antiinflamatorios. Los AINE incluyen tres tipos distintos: los AINE no selectivos (por ejemplo, el ibuprofeno), los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (Cox)-2 (coxibs) y los AINE no acetilados (por ejemplo, el salsalato). Los AINE se encuentran sistemáticamente entre los fármacos más recetados, y el uso con receta médica representa sólo una contribución menor dada su amplia disponibilidad sin receta médica.

Las prostaglandinas son responsables del dolor y la inflamación y median en todas las etapas de la tumorigénesis. Los AINE bloquean la producción de prostaglandinas mediante la inhibición de las enzimas Cox, que existen en dos isoformas: Cox-1 y Cox-2. Los AINE varían en su capacidad relativa de bloquear la Cox-1 y la Cox-2. Incluso entre los inhibidores selectivos de la Cox-2, existe un rango de selectividad de la Cox-2 (rofecoxib > valdecoxib > celecoxib). Los efectos biológicos de los AINE se rigen por la distribución tisular tanto de las enzimas Cox como de los receptores prostanoides y la selectividad del fármaco para la Cox-1 frente a la Cox-2. Dado que la Cox-1 es la mediadora de la protección de la mucosa gástrica, los AINE no selectivos (es decir, los que inhiben tanto la Cox-1 como la Cox-2) pueden producir daños en la mucosa del estómago y el duodeno y aumentar la tasa de complicaciones de las úlceras pépticas preexistentes (2). La vigilancia endoscópica de los pacientes que utilizan regularmente AINE muestra una prevalencia del 20% de ulceración gástrica, a menudo no asociada a la dispepsia. Los pacientes de edad avanzada y los que tienen antecedentes de úlceras gastroduodenales corren un riesgo especial de sufrir complicaciones graves, como hemorragia gastrointestinal superior y perforación. Debido a su especificidad para la isoenzima inducible que no es responsable de la protección gástrica, los inhibidores selectivos de la Cox-2 (coxibs) tienen una incidencia significativamente reducida de efectos secundarios gastrointestinales tanto menores como graves (2). Sin embargo, tanto los AINE selectivos como los no selectivos se han asociado con toxicidad renal y también con el desarrollo de hipertensión o la exacerbación de la hipertensión existente (3, 4).

Desgraciadamente, ahora está claro que la inhibición de la Cox-2 aumenta el riesgo de episodios trombóticos cardiovasculares, especialmente en individuos con antecedentes de enfermedad cardiovascular (3, 5). Igualmente preocupante es la creciente sospecha de que los AINE no aspiracionales también aumentan el riesgo de complicaciones cardiovasculares (6). Un estudio anidado de casos y controles patrocinado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Kaiser Permanente examinó la relación entre el uso de AINE y el riesgo cardiovascular utilizando datos detallados de prescripción de medicamentos de la era posterior al coxib (7). El punto final del estudio medido fue la aparición de infarto agudo de miocardio o muerte súbita cardíaca, e incluyó 8.143 eventos en 2,3 millones de años-persona de seguimiento. En comparación con los usuarios remotos de AINE, la odds ratio ajustada para eventos cardiovasculares fue de 1,18 para el naproxeno (p = 0,01), 1,69 para el diclofenaco (p = 0.06), 1,33 para indometacina (P = 0,005), 1,29 para rofecoxib ≤25 mg/d (P < 0,01) y 3,15 para rofecoxib >25 mg/d (P < 0,01; ref. 7). En una revisión de octubre de 2006 sobre la seguridad cardiovascular de los AINE selectivos de la Cox-2 y no selectivos, la Comisión de Medicamentos Humanos del Reino Unido encontró pruebas que indican que el aumento del riesgo trombótico cardiovascular asociado al AINE no selectivo diclofenaco es igual al del AINE selectivo de la Cox-2 etoricoxib.4 El ibuprofeno en dosis altas (2.400 mg/día) también se asoció a un mayor riesgo trombótico.4,5 Los datos observacionales deben interpretarse con precaución porque es extremadamente difícil tener en cuenta todos los factores de confusión y abordar los sesgos intrínsecos. Sin embargo, en apoyo de estos datos, los datos aleatorizados y controlados con placebo del Ensayo de Prevención Antiinflamatoria de la Enfermedad de Alzheimer (ADAPT, por sus siglas en inglés) encontraron un mayor riesgo de toxicidad cardiovascular para los tratados con el AINE no selectivo naproxeno (8). Otro ensayo controlado con placebo, realizado por Meyskens et al. (9), examinó la combinación de sulindac con difluorometilornitina en pacientes con alto riesgo de adenomas colorrectales. Este estudio también observó un número significativamente mayor de acontecimientos adversos cardiovasculares entre los usuarios de AINEs.

La inflamación crónica, que está mediada por prostaglandinas, es una característica del desarrollo y la progresión de la aterosclerosis (10). ¿Por qué, entonces, la inhibición de las prostaglandinas es más peligrosa que protectora cuando se trata de eventos cardiovasculares agudos? Una hipótesis es que la inhibición de las prostaglandinas es eficaz y segura para la prevención de la aterosclerosis, pero una vez que existe una lesión vascular, el tratamiento con AINE provoca un desequilibrio en la producción de eisocanoides que favorece la trombosis. Los datos relativos a la naturaleza de la trombosis asociada a los AINE los proporcionan los trabajos de Fitzgerald y sus colegas (11, 12). Demostraron que la administración de AINE a voluntarios normales disminuía la excreción urinaria de prostaciclina, el eicosanoide responsable de la vasodilatación y la inhibición de la activación plaquetaria. Los estudios en animales descubrieron que la eliminación genotípica o farmacológica de la prostaciclina inducía la trombosis y desestabilizaba las placas ateroscleróticas existentes (13, 14). Es importante destacar que la deficiencia de prostaciclina en estos modelos no produjo una trombosis espontánea, sino que requirió la coexistencia de un daño endotelial.

Los datos de los ensayos clínicos en humanos también apoyan la hipótesis de que la toxicidad cardiovascular de los AINE requiere una aterosclerosis preexistente. Un análisis de seguridad ampliado del ensayo APC, realizado con una mediana de duración del tratamiento de 2,95 años, descubrió que un historial inicial de cardiopatía aterosclerótica estaba fuertemente asociado con el riesgo de toxicidad cardiovascular en pacientes tratados con celecoxib (15). El análisis de seguridad de ensayos cruzados patrocinado por los NIH agrupó los datos de seis estudios de celecoxib controlados con placebo. El análisis adjudicado resultante demostró que los pacientes con el menor riesgo cardiovascular de base tienen un menor riesgo absoluto de eventos cardiovasculares y también un menor riesgo relativo de eventos cardiovasculares relacionados con el celecoxib (16). Por último, el informe de Zell et al. (17) en este número amplía esta observación al AINE no selectivo sulindac. Al igual que los estudios más amplios en los que se probaron coxibs frente a placebo, un análisis de subgrupos de este ensayo descubrió que el exceso de riesgo de acontecimientos cardiovasculares observado en los usuarios de AINE era más frecuente en los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular antes del tratamiento.

Los AINE son fármacos muy beneficiosos cuyo uso, tanto en la artritis crónica como en la prevención del cáncer, está actualmente restringido debido a los efectos secundarios cardiovasculares reales pero poco conocidos. A pesar de la significativa actividad antitumoral en pacientes con alto riesgo de desarrollar cáncer colorrectal, los AINE no pueden recomendarse actualmente para la quimioprevención rutinaria de tumores esporádicos. Para los pacientes con artritis grave, la Asociación Americana del Corazón recomienda una estrategia de «atención escalonada», abogando por el uso de los agentes con menor riesgo teórico de eventos cardiovasculares (6). La recomendación específica es el uso a corto plazo de aspirina y un inhibidor de la bomba de protones, seguidos de paracetamol, salicilatos no acetilados (por ejemplo, salsalato), tramadol y analgésicos opiáceos. Se excluyen tanto los inhibidores selectivos de la Cox-2 como los AINE no selectivos. Por último, aunque no se puede cuantificar el grado de daño causado por el uso sin receta de los AINE en pacientes con enfermedades cardiovasculares, no se debe ignorar este riesgo para la seguridad pública.

Antes de la aparición de los datos de toxicidad cardiovascular de los ensayos de prevención del cáncer, los AINE se consideraban potencialmente beneficiosos con respecto a las enfermedades cardiovasculares. ¿Y si esto sigue siendo así, siempre y cuando los pacientes sean tratados con AINEs antes y no después de que desarrollen daños vasculares que puedan precipitar la trombosis? Por varias razones, los ensayos de quimioprevención del cáncer permiten descubrir fenómenos biológicos importantes para comprender la salud general y la naturaleza de las enfermedades crónicas. En primer lugar, se trata de estudios relativamente amplios de individuos asintomáticos. En segundo lugar, implican poblaciones de estudio con alto riesgo de cáncer, una condición que se asocia con otras condiciones inflamatorias crónicas. Por último, el riesgo de cáncer también aumenta con la edad, y los individuos de mayor edad son más sensibles a la toxicidad asociada al tratamiento. Dado el uso generalizado de los AINE para el dolor y la inflamación y su importante potencial para la prevención de enfermedades, es imperativo que comprendamos la verdadera naturaleza de los efectos secundarios cardiovasculares asociados a los AINE. Un primer paso razonable y bien respaldado sería un ensayo de tres brazos de placebo frente a un AINE no selectivo, frente a un coxib, realizado en pacientes con alto riesgo de cáncer colorrectal pero con bajo riesgo de complicaciones cardiovasculares. Este estudio debe incluir una población de tratamiento y puntos finales de estudio que aborden adecuadamente tanto la prevención de adenomas como la seguridad cardiovascular.

• Recibido el 8 de diciembre de 2008.
• Aceptado el 22 de diciembre de 2008.

• ©2009 American Association for Cancer Research.