COSMIC, el Catálogo de Mutaciones Somáticas en el Cáncer, alojado en el Wellcome Trust Sanger Institute, es uno de los mayores y más completos recursos para explorar el impacto de las mutaciones somáticas en el cáncer humano. Es el producto de un enorme esfuerzo de curación de datos por parte de expertos, que presenta datos de miles de publicaciones y muchos conjuntos de datos genómicos importantes sobre el cáncer a gran escala. COSMIC actúa como portal principal de al menos cuatro importantes proyectos o recursos: COSMIC – el Catálogo de Mutaciones Somáticas en el Cáncer, el Censo de Genes del Cáncer, el Proyecto de Líneas Celulares y COSMIC-3D. Los usuarios académicos pueden utilizar y descargar (con registro) los datos de forma gratuita, siempre que no los redistribuyan y acepten los términos de la licencia. Los usuarios con fines de lucro deben pagar una cuota para descargar COSMIC. Estos recursos proporcionan acceso a un conjunto muy rico de datos, visualizaciones e interpretaciones para la comprensión de las mutaciones del cáncer y los genes del cáncer.
La base de datos COSMIC
Para explorar COSMIC puede simplemente navegar a la página principal y buscar un gen, tipo de cáncer, mutación, etc en el cuadro de búsqueda. Para ilustrar, exploraremos los resultados de un solo gen. Escriba BRAF en la interfaz de búsqueda y pulse Intro. En el momento de escribir esto, este término de búsqueda arrojó resultados para 1 gen, 826 mutaciones, 49 cánceres, 226 muestras, 1575 citas de Pubmed y 0 estudios (ver pestañas de resultados). Tenga en cuenta que COSMIC contiene resultados para casi 300.000 muestras analizadas y más de 50.000 mutaciones en BRAF.
Si seleccionamos el resultado de BRAF, COSMIC devuelve una página detallada que proporciona: resúmenes de genes, enlaces a otros recursos de COSMIC (por ejemplo, genes del Censo, genes Hallmark, etc.), enlaces externos, resistencia a fármacos, distribución de tejidos, vista del navegador del genoma, distribución de mutaciones, variantes y referencias. Veremos algunas de estas secciones. En primer lugar, veamos la sección Visión general. En la parte superior de esta sección hay varios iconos útiles. El icono «Gen del censo» nos indica que BRAF es un gen cancerígeno conocido según el Censo de Genes (ver más abajo). Los tres iconos siguientes nos indican que también es un «gen curado por expertos», que los experimentos de mutagénesis insercional en ratones apoyan que BRAF es un gen cancerígeno y, por último, que BRAF es un gen «Cancer Hallmark». Después de estos iconos hay muchos más detalles sobre BRAF, incluyendo coordenadas, sinónimos, enlace a COSMIC-3D (ver abajo), y más.
A continuación, examinemos la vista de genes. El histograma de la frecuencia de mutaciones (sustituciones) muestra un «punto caliente» muy dramático de mutaciones en la posición 600 (por ejemplo, p.V600E). Pase el ratón sobre esta parte del histograma para ver los detalles. Se trata de una mutación conductora muy conocida en múltiples tipos de cáncer.
¿Qué parte (dominio) de la proteína BRAF está afectada por la mutación p.V600E:
El dominio de la proteína tirosina quinasa (Pfam)
Por último, vaya a la sección «Distribución de los tejidos». Ordene la tabla por ‘Mutaciones puntuales’ -> ‘% Mutado’. Observe que los cánceres de tiroides y de piel (por ejemplo, el melanoma) son, con mucho, los que presentan más mutaciones en el locus del gen BRAF (nótese que NS significa no especificado). Un subgrupo de muestras también muestra ganancias de variación del número de copias (CNV) y una expresión regulada al alza. En general, ciertos genes con mutaciones predominantes tienden a asociarse con cánceres de determinados orígenes. Sin embargo, hay muchas excepciones a esta afirmación y algunos genes (p. ej, TP53) están ampliamente mutados en muchos tipos de cáncer diferentes.
¿Qué tipo de tejido canceroso se ve más comúnmente afectado por la sobreexpresión de BRAF?
Aproximadamente el 15% de los cánceres de ovario están afectados por la sobreexpresión de BRAF
El Censo de Genes del Cáncer
El Censo de Genes del Cáncer (CGC) es un esfuerzo continuo para catalogar aquellos genes para los que las mutaciones (somáticas o de la línea germinal) han sido implicadas causalmente en el cáncer. El censo y análisis original fue publicado en Nature Reviews Cancer por Futreal et al. 2004, pero sigue recibiendo actualizaciones periódicas. El CGC está ampliamente considerado como una lista definitiva de genes del cáncer (supresores de tumores y oncogenes). Acceda al Censo de Genes del Cáncer desde el menú desplegable «Proyectos» disponible en cualquier página de COSMIC. Esta página está dividida en tres secciones principales: Censo de Genes del Cáncer, Desglose y Abreviaturas. En la primera sección, se muestra una tabla simple de todos los genes del Censo de Genes del Cáncer.
Para ilustrar, examinemos ABL1 (el tercer gen de la tabla). Las primeras cuatro columnas proporcionan el nombre descriptivo del gen, los enlaces a sus páginas de genes COSMIC y Entrez, y la región genómica con enlaces a las vistas de COSMIC y Ensembl Browser. Otras columnas nos dicen que ABL1 está localizado en la banda cromosómica 9q34.1, conocida por estar somáticamente mutada en la LMC, la LLA y la T-ALL. Actúa como oncogén y como compañero de fusión de genes. De hecho, ABL1 es una parte de la que quizá sea la fusión cancerosa más famosa, BCR-ABL, el producto de la reordenación del cromosoma Filadelfia. Esta fusión define e impulsa casi todos los casos de LMC, y su descubrimiento condujo a uno de los ejemplos más exitosos de terapia dirigida (Imatinib). Para saber más sobre el papel de ABL1 en el cáncer, seleccione el icono «Census Hallmark». Un ‘Hallmark’ es una referencia al artículo seminal de Hanahan y Weinberg (2000), actualizado en 2011, en el que propusieron que todos los cánceres comparten seis (ahora diez) rasgos comunes (hallmarks) que explican la transformación de las células normales en células cancerosas malignas. Los curadores del Censo de Genes del Cáncer han intentado asignar cada gen del cáncer en el censo a uno o más de estos Hallmarks. El gráfico muestra qué sellos distintivos son promovidos (barras verdes) o suprimidos (barras azules) por ABL1. En este caso, se cree que ABL1 promueve la señalización proliferativa, el cambio de la energía celular, la inestabilidad del genoma, la angiogénesis, la invasión y la metástasis, y suprime la muerte celular programada.
¿Cuántos genes supresores de tumores (GST) y oncogenes hay en la CGC?
En el momento de escribir este artículo había 315 GST y 315 oncogenes en la CGC. Curiosamente, hay 72 genes que funcionan como oncogenes y TSG a la vez.
Nota: Tendrá que registrarse en COSMIC para descargar el Censo de Genes del Cáncer completo. A continuación, podría cargar este archivo en R, y utilizar linux commandline, o algún otro enfoque para determinar la lista de TSGs y oncogenes actualmente documentados en el CGC.