DRPLA se caracteriza por una marcada atrofia cerebral generalizada y la acumulación de atrofina-1 con tramos de glutamina expandidos. Las proteínas atrofina-1 mutantes se han encontrado en inclusiones intranucleares neuronales (NII) y se han acumulado difusamente en los núcleos neuronales. Aunque el papel de las NII (patológico o protector) no está claro, la acumulación difusa de la proteína mutante se considera tóxica.
Atrofia cerebralEditar
Hay una reducción significativa del tejido del SNC en todo el cerebro y la médula espinal, y el peso del cerebro de los pacientes con DRPLA suele ser inferior a 1000g. En las regiones que no presentan una depleción neuronal evidente, se observa una atrofia de la neuropila. El globo pálido (segmento lateral mayor que el medial) y el núcleo subtalámico muestran una pérdida neuronal consistente y gliosis astrocítica. El núcleo dentado muestra pérdida neuronal y las restantes neuronas atróficas presentan degeneración grumosa. En general, la degeneración palidoluysiana es más severa que la degeneración dentatorubral en el inicio juvenil y lo contrario es cierto para el inicio adulto tardío.
Los ratones transgénicos DRPLA demostraron varias anormalidades neuronales, incluyendo una reducción en el número y tamaño de las espinas dendríticas, así como en el área de perikarya y el diámetro de las dendritas. La morfología y la densidad de las espinas se han relacionado con las funciones de aprendizaje y memoria, así como con la epilepsia. Las espinas de tipo rechoncho que se observan en los ratones DRPLA son morfológicamente diferentes de las espinas delgadas y de tipo hongo que se observan en los ratones de Huntington.
El análisis morfométrico de los cerebros de los ratones DRPLA ha mostrado una pérdida del espaciado normal entre microtúbulos en los axones neuronales. Los microtúbulos estaban relativamente compactados, lo que sugiere que las anomalías en el transporte de proteínas pueden desempeñar un papel en la degeneración neuronal. En los seres humanos, la atrofina-1 interactúa con el IRSp53, que interactúa con las Rho GTPasas para regular la organización del citoesqueleto de actina y las vías que regulan la lamellipodia y la filopodia.
Las inclusiones intranucleares neuronalesEditar
Las NIIs no son exclusivas de la DRPLA; se han encontrado en una variedad de trastornos neurodegenerativos. En la DRPLA, se han demostrado NIIs tanto en neuronas como en células gliales en el estriado, los núcleos pontinos, la oliva inferior, la corteza cerebelosa y el núcleo dentado, aunque la incidencia de neuronas con NIIs es baja, aproximadamente del 1-3%.
En la DRPLA, los NIIs son estructuras esféricas y eosinófilas de varios tamaños. No están unidas a la membrana y se componen de estructuras granulares y filamentosas. Están ubiquitinadas y pueden estar emparejadas o en forma de doblete dentro del núcleo.
Las NIIs son inmunopositivas para varios factores de transcripción como la proteína de unión a TATA (TBP), el factor asociado a TBP (TAFII130), Sp1, la proteína de unión a elementos de respuesta a campamentos (CREB) y la proteína de unión a CREB (CBP). Se ha propuesto que el reclutamiento de factores de transcripción en NIIs puede inducir anormalidades transcripcionales que contribuyen a la degeneración neuronal progresiva. Se ha demostrado que otros trastornos poliQ, como la enfermedad de Huntington y la ataxia espinocerebelosa (tipos 3 y 7), secuestran algunos de los mismos factores de transcripción. El hecho de que diferentes productos génicos secuestren los mismos factores de transcripción puede contribuir a la superposición de los síntomas de enfermedades genéticamente diferentes.
También se ha demostrado que los NIIs alteran la distribución de las estructuras intranucleares, como los cuerpos nucleares de la proteína de la leucemia promielocítica (PML). Aunque el papel de los cuerpos de PML no está claro, se cree que están implicados en la apoptosis. En las neuronas con NII, los cuerpos PML de los pacientes con DRPLA forman una cáscara o anillo alrededor del núcleo ubiquitinado. En enfermedades polyQ similares, se ha demostrado que la asociación de esta cáscara de PML depende del tamaño, siendo los NII más grandes negativos para PML. Esto ha llevado a dos modelos, uno en el que los cuerpos de PML representan sitios para la formación de NIIs y un segundo en el que los cuerpos de PML están involucrados en la degradación y proteólisis de NIIs.
También se observan inclusiones filamentosas, positivas a la atrofina-1, exclusivamente en el citoplasma del núcleo dentado, que son extremadamente similares a las inclusiones observadas en las neuronas motoras en la esclerosis lateral amiotrófica.
Acumulación difusa en los núcleosEditar
En DRPLA, la acumulación difusa del ATN1 mutante se produce de forma mucho más extensa que la formación de NII. La extensión y frecuencia de las neuronas que muestran las acumulaciones nucleares difusas cambia dependiendo de la longitud de la repetición CAG. Se cree que las acumulaciones nucleares difusas contribuyen a las características clínicas como la demencia y la epilepsia.
ATN1 contiene tanto una secuencia de localización nuclear como una secuencia de exportación nuclear. La escisión de ATN1 a un fragmento terminal N libera a ATN1 de su señal de exportación nuclear y lo concentra en el núcleo. Se ha demostrado mediante un ensayo de transfección que el aumento de las concentraciones nucleares aumenta la toxicidad celular.
Tanto en la forma juvenil como en la adulta, las regiones en las que más del 40% de las neuronas se volvieron inmunorreactivas a 1C2 (un anticuerpo monoclonal contra tramos de poliglutamina expandida) incluyeron: el núcleo basal de Meynert, las grandes neuronas estriatales, el globo pálido, el núcleo subtalámico, el núcleo intralaminar talámico, el cuerpo geniculado lateral, el núcleo oculomotor, el núcleo rojo, la sustancia negra, el núcleo motor del trigémino, el núcleo raphes pontis, los núcleos pontinos, el núcleo vestibular, la oliva inferior y el núcleo dentado cerebeloso. El tipo juvenil también muestra reactividad en la corteza cerebral, el área CA1 del hipocampo y la formación reticular del tronco cerebral. Los núcleos que contienen acumulaciones de atrofina-1 mutante están deformados con hendiduras en la membrana nuclear.