La irisina, un nuevo biomarcador metabólico: Conocimiento actual y direcciones futuras

Abstract

Se ha descrito el aumento de la prevalencia de enfermedades crónicas como la diabetes tipo 2 y las enfermedades cardiovasculares debido al exceso de masa grasa. En los últimos años, la función/disfunción muscular ha cobrado relevancia en la homeostasis metabólica. La irisina se describió como una mioquina inducida por el ejercicio. Es el producto de la escisión de la proteína de membrana de tipo I codificada por el gen de la fibronectina de dominio tipo III que contiene 5 (FNDC5). La principal función beneficiosa atribuible a la irisina es la transformación del tejido adiposo subcutáneo y visceral en tejido adiposo marrón, con el consiguiente aumento de la termogénesis. La irisina también se ha descrito como una hormona que puede tener un papel clave en la homeostasis de la glucosa. La forma en que se produce la asociación de la diabetes de tipo 2 con la obesidad no se conoce del todo. En los últimos años se han descrito las posibles vías a través de las cuales la irisina podría interactuar con otros órganos como el cerebro o el hueso. El presente trabajo pretende revisar los nuevos hallazgos y las posibles nuevas direcciones en la investigación de la irisina.

1. Introducción

La obesidad es un problema de salud presente en países desarrollados y en vías de desarrollo . La resistencia a la insulina se ha considerado el vínculo entre la obesidad y las enfermedades crónicas degenerativas . Se ha descrito el aumento de la prevalencia de enfermedades crónicas como la diabetes tipo 2 y las enfermedades cardiovasculares debido al exceso de masa grasa . En la última década, la mayor parte de los esfuerzos de investigación relacionados con las enfermedades metabólicas se han centrado en el tejido adiposo y su papel en la inflamación crónica . Recientemente, la función o disfunción muscular ha cobrado relevancia en la homeostasis metabólica. Al igual que se ha propuesto anteriormente para el intestino y el tejido adiposo, el músculo esquelético puede considerarse un órgano endocrino, capaz de secretar hormonas denominadas mioquinas , destacando su papel muscular en la captación postprandial de glucosa y el metabolismo de los lípidos .

2. Irisina: Una molécula novedosa

El primer informe sobre la irisina fue publicado en 2012 por Bostrom en la Universidad de Harvard. La irisina fue descrita como una mioquina inducida por el ejercicio con una estructura peptídica de 112 aminoácidos . La irisina es el producto de la escisión de la proteína de membrana de tipo I codificada por los genes del dominio de fibronectina tipo III que contiene 5 (FNDC5) . En concreto, la estructura FNDC5 consta de un péptido de señalización de 29 aminoácidos, un dominio de 94 aminoácidos y un C-terminal, que se considera el sitio de realización de la lisis antes de ser secretado a la circulación como irisina. Esta molécula se ha descrito en otros mamíferos, en los que puede tener funciones muy similares, así como una estructura; por ejemplo, tiene una similitud del 100% entre los ratones y los humanos.

La irisina se secreta principalmente en el músculo esquelético, especialmente en el perimisio, el endomisio y las partes nucleares, aunque se han identificado como tejidos secretores el tejido adiposo, el páncreas, las glándulas sebáceas y el músculo cardíaco. La inmunoreactividad de la irisina se ha encontrado en las glándulas salivales, los ovarios, los testículos, el recto, las arterias intracraneales, la lengua, el nervio óptico, el estómago, las células neuronales y las glándulas sudoríparas.

Una de las funciones más importantes de la irisina es la posible regulación de la termogénesis. Vaughan et al. investigaron sobre este proceso en el músculo in vitro. La irisina actúa aumentando la expresión del receptor activado por el peroxisoma ɣ y su coactivador-1α (PGC-1α), que a su vez estimula la manifestación de factores intracelulares con funciones específicas en la biogénesis mitocondrial como la proteína de desacoplamiento mitocondrial mRNA 1 (UCP1) . Zhang et al. realizaron experimentos para dilucidar los mecanismos moleculares de la irisina, encontrando que el tratamiento con r-irisina eleva la UCP1 a través del aumento de la fosforilación de la proteína quinasa activada por mitógenos p38 (p38 MAPK) y de las quinasas reguladoras . De este modo, la irisina se propone como una hormona capaz de aumentar el gasto energético, promover la pérdida de peso y disminuir la resistencia a la insulina producida por la dieta .

La medición de la irisina se realiza mediante ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas en plasma o suero (ELISA) o mediante la expresión del ARNm de Fndc5 . Según Huh et al., en el músculo, también hay expresión en el pericardio, el recto y el corazón y también puede encontrarse en el riñón, el hígado, los pulmones y el tejido adiposo . La validación de ambas pruebas ha sido debatida por Albrecht et al., tras analizar los diferentes anticuerpos policlonales disponibles en el mercado para medir la concentración de irisina y la expresión del ARNm de FNDC5 . Por el contrario, Jedrychowski et al. desarrollaron un método para la cuantificación de la irisina mediante la técnica de espectrometría de masas en tándem, verificando la existencia de la irisina, permitiendo cuantificarla con mayor precisión y, además, demostrar que la irisina está presente en concentraciones similares o incluso superiores a las de hormonas como la insulina, la resistina y la leptina .

3. La irisina y el ejercicio

Se supone que las mioquinas protectoras se secretan sobre la contracción muscular, y este puede ser el posible vínculo entre el ejercicio y la protección contra las enfermedades crónicas y la posible relación de estas enfermedades con la inactividad física . Es bien sabido que los estilos de vida físicamente activos protegen contra la DMT2, las enfermedades cardiovasculares, el cáncer, la demencia y la depresión. Dado que la irisina es una mioquina que participa en procesos beneficiosos atribuidos al ejercicio y a la contracción muscular, se han realizado investigaciones que la relacionan con diferentes tipos de ejercicio físico, sin resultados concluyentes sin embargo.

Uno de los primeros estudios en humanos fue publicado por Steward et al. (2012); correlacionaron las expresiones de los genes FNDC5 y PGC-1α con el rendimiento aeróbico medido a través de la captación máxima de oxígeno (VO2máx) y el intercambio de gases (VE/Vco2) en 24 hombres adultos con insuficiencia cardíaca e intolerancia al ejercicio atribuida a los síntomas y trastornos musculoesqueléticos característicos de la enfermedad. Se ha informado de una correlación positiva y estadísticamente significativa entre los genes PGC-1α y FNDC5 y la capacidad aeróbica, lo que coincide con los del artículo publicado por Bostrom et al. .

Kim et al. informan de una correlación positiva entre la irisina y la mejora de la fuerza de presión manual y la fuerza isocinética de las piernas en mujeres de edad avanzada tras un programa de ejercicio de resistencia de 12 semanas. Los autores mencionados proponen la irisina como una hormona que previene la disminución de la función muscular asociada a edades avanzadas.

Otros estudios muestran asociaciones inversas . Kerstholt et al. midieron la condición física mediante una prueba de ejercicio cardiopulmonar con un cicloergómetro. El estudio incluyó una muestra de 740 hombres y mujeres adultos alemanes, encontrando asociaciones inversas en los hombres entre la concentración de irisina y el pico de consumo de oxígeno, definido como la media del VO2 más alto durante 10 segundos del último minuto del ejercicio, así como la potencia máxima de salida, en vatios, mantenida durante los últimos 20 segundos; por el contrario, en las mujeres, la asociación fue positiva, atribuyendo estos resultados a diferencias sexuales . Además, Scalzo et al. realizaron un estudio de intervención para medir los cambios en el cálculo de la irisina y en la expresión del gen FNDC5 después de nueve sesiones de entrenamiento a intervalos de alta intensidad durante un periodo de tres semanas. Se encontraron asociaciones opuestas en mujeres y hombres, adjudicando estas discrepancias a la transcripción y traducción del FNDC5, la producción y secreción de irisina, la composición corporal, la tolerancia al ejercicio y el papel de las hormonas sexuales.

Por otro lado, Norheim et al. muestran la ausencia de efectos a largo plazo en el cambio del tejido adiposo, evaluado a través de la expresión de UCP1; a pesar de ello, siguen encontrando correlaciones positivas entre FNDC5 y PGC-1α mRNA, acompañadas de la disminución de la irisina circulante tras la realización de ejercicios crónicos de resistencia y fuerza durante 12 semanas. Sin embargo, en este mismo estudio, se informó de un aumento de la concentración de irisina después del ejercicio extenuante con una disminución después de 2 horas, sin aumento del ARNm de FNDC5. El aumento de la irisina en respuesta al ejercicio extenuante también ha sido documentado por Huh et al. que informaron de una disminución 30 minutos después de la finalización del ejercicio, sin encontrar efectos después de un programa de entrenamiento de 8 semanas, atribuyendo el posible efecto corto de la irisina a la restauración de la homeostasis del trifosfato de adenosina (ATP), y una vez alcanzado, disminuye a las concentraciones basales .

4. La irisina y la diabetes tipo 2

Debido al aumento de la prevalencia de las enfermedades metabólicas relacionadas con la obesidad, incluida la DMT2, se han estudiado muchos biomarcadores metabólicos como posibles reguladores de la homeostasis de la glucosa .

Desde que Bostrom et al. proponen explorar los usos clínicos de la irisina en el tratamiento de la obesidad y la diabetes, basándose en el hecho de que la expresión de la irisina mejora la tolerancia a la glucosa y disminuye la insulina en ayunas en ratones , investigadores de todo el mundo comenzaron a estudiar la relación entre la irisina y la DM.

La mayoría de los estudios publicados muestran una disminución de las concentraciones de irisina en pacientes con DMT2, independientemente del momento del diagnóstico y de si están sometidos a algún tratamiento, e incluso una menor concentración en presencia de complicaciones de la DMT2 . Choi et al. encontraron concentraciones decrecientes de irisina en adultos con DMT recién diagnosticada en comparación con aquellos con tolerancia normal a la glucosa, mostrando asociaciones inversas estadísticamente significativas entre la irisina y el desarrollo de DMT . Del mismo modo, Liu y sus colegas encontraron concentraciones significativamente disminuidas de irisina en adultos con T2DM independientemente de la edad, el género y el IMC, asociando sus hallazgos con el deterioro de la expresión de PGC-1α en sujetos con T2DM .

Otros estudios han mostrado efectos contradictorios, lo que sugiere que la irisina en pacientes con T2DM está regulada por diferentes factores corporales como la glucosa y los ácidos grasos. Kurdiova et al. llevaron a cabo un estudio in vivo e in vitro, encontrando efectos opuestos en cada uno de ellos; en el estudio in vivo, la irisina y el ARNm de FNDC5 en el músculo esquelético y el tejido adiposo mostraron estar disminuidos, aunque los miotubos del estudio in vitro tenían una mayor expresión de FNDC5. Una minoría de estudios indican la falta de asociación entre la irisina y la DMT.

Entre los aspectos clínicos relevantes en los pacientes con DMT están la prevención y el desarrollo de la nefropatía diabética, ya que son las principales causas de la enfermedad renal terminal . Liu et al. encontraron niveles significativamente disminuidos de irisina en pacientes con DMT2 e insuficiencia renal, especialmente en el estadio 5 de la enfermedad renal crónica, sin encontrar asociaciones con otros biomarcadores de nefropatía, asignando sus resultados al desgaste muscular, a la resistencia a la insulina y a las alteraciones del metabolismo energético relacionadas con la enfermedad renal, además de la asociación negativa producida por las toxinas urémicas en la expresión de FNDC5 .

La irisina ha mostrado disminuir en personas con T2DM y complicaciones macrovasculares como la enfermedad arterial coronaria y la enfermedad vascular periférica y cardiovascular, en comparación con los pacientes sin complicaciones macrovasculares, proponiendo esta miosina como un posible marcador de enfermedad macrovascular en personas con T2DM .

Teniendo en cuenta los diferentes tipos de DM, Ebert et al. publicaron uno de los primeros artículos que asociaban la diabetes gestacional (DG) con la irisina; entre sus principales resultados, mostraron que a lo largo del embarazo no hay diferencias en la concentración de irisina en los grupos de mujeres con DG y de embarazadas sanas; la irisina era significativamente mayor en el grupo de mujeres con DG. Los autores también encontraron una asociación positiva de la insulina en ayunas con la irisina en las mujeres con DG, atribuyendo sus hallazgos a una posible compensación de la irisina para contrarrestar la resistencia a la insulina y limitar sus efectos metabólicos y vasculares adversos, así como a una probable resistencia a la irisina . En consonancia con el estudio anterior, Piya et al. describen concentraciones significativamente más bajas de irisina en mujeres no obesas sin diagnóstico de DG en comparación con aquellas con DG e IMC superior a 30 kg/m2; este hallazgo sólo se mostró tras ajustar los datos por IMC, lípidos séricos y glucosa, y la conclusión de los autores fue la posible resistencia a la irisina . A pesar de ello, existen evidencias que muestran concentraciones significativamente menores de irisina en mujeres con DG, que atribuyen estos resultados al posible daño en la expresión de PGC-1α y a la función muscular en mujeres con DG .

5. Irisina y diabetes tipo 1

Se han descrito investigaciones en pacientes con diabetes tipo 1, y las pruebas tampoco son claras. La DMT1 es un trastorno multifactorial que está causado por la destrucción de las células β pancreáticas y en el que intervienen numerosos factores genéticos y ambientales . Los datos relativos a la concentración sérica de irisina siguen siendo controvertidos. Faienza et al. informaron de un aumento de los niveles de irisina en niños y adolescentes con DMT en comparación con los pacientes de control, y también investigaron la correlación de la irisina y el metabolismo óseo. Estos autores encontraron una correlación negativa entre la HbA1c y la vitamina D en pacientes con DMT1, mientras que se encontró una correlación positiva con la densidad mineral ósea y los marcadores de remolino óseo evaluados por la puntuación BTT-Z y la osteocalcina, respectivamente. Sus resultados destacaron que en los niños y adolescentes con DMT en infusión continua de insulina subcutánea, los niveles elevados de irisina predecían un mejor control metabólico y la posible asociación a través de la irisina de un mejor control glucémico y salud ósea.

Ates et al. examinaron la relación de los niveles de irisina y la autoinmunidad en adultos con DMT. Encontraron mayores concentraciones de irisina en pacientes con DMT1 en comparación con el grupo de control; al contrario de los resultados de Faienza et al., esta investigación informó de una correlación positiva entre la irisina y la HbA1c y la descarboxilasa del ácido glutámico (anti-GAD). En esta investigación, en los pacientes positivos al anti-GAD y al anticuerpo de células de los islotes (ACI), los niveles de irisina se encontraron más altos que en los pacientes negativos.

Recientemente, se ha descrito que la betatrofina es una hormona secretada por el hígado y el tejido adiposo con capacidad para mejorar el control metabólico en ratones al inducir la proliferación de células β en respuesta a la resistencia a la insulina. Espes et al. caracterizaron los niveles de irisina en la diabetes tipo 1 e investigaron una posible correlación con la betatrofina en individuos con DMT1 y controles sanos. Informaron de un aumento de los niveles circulantes de irisina en pacientes con DMT1 en comparación con los controles sanos, y los niveles de irisina eran más altos en las mujeres con DMT1. Se observó una correlación positiva entre la irisina y la betatrofina total, pero no la betatrofina de longitud completa, y los autores sugieren que la razón de esto puede ser las diferencias en la regulación proteolítica de la betatrofina entre los individuos. En mujeres con DMT1, se observó una correlación negativa entre la irisina y los requerimientos de insulina; sin embargo, no hubo correlación con la glucosa o la HbA1c .

6. Irisina e índice de masa corporal

La irisina también se ha relacionado con diferentes parámetros antropométricos y de composición corporal, encontrando discrepancias en diferentes estudios .

En un estudio realizado en España, Pardo et al. encontraron una mayor concentración de irisina circulante en personas obesas en comparación con individuos con peso normal y anorexia, reflejando una correlación positiva estadísticamente significativa entre el porcentaje de masa grasa y la irisina, así como una correlación negativa con la masa libre de grasa . En este estudio, los diferentes tipos de tejido adiposo se proponen como factores importantes en la secreción de irisina, especialmente en condiciones de obesidad; además, este estudio apoya la teoría de una posible resistencia a la irisina . En consonancia con el estudio mencionado anteriormente, Yan et al. encontraron una correlación negativa, aunque no estadísticamente significativa (p=0,051), entre la cantidad de masa muscular y la concentración de irisina en chinos con obesidad.

En cuanto a la circunferencia de la cintura, como indicador de adiposidad visceral, en el mismo estudio de Yan et al, se demuestra que la concentración de irisina disminuye a medida que aumentan el perímetro de la cintura, el perímetro de la cadera y la relación A/G.

7. Irisina y síndrome metabólico

El síndrome metabólico es un conjunto de afecciones que incluyen obesidad abdominal, dislipidemia, hipertensión arterial, resistencia a la insulina y mayor riesgo de trombosis. La condición subyacente es la resistencia a la insulina , que produce alteraciones en el tejido adiposo y en el músculo esquelético que disminuyen la captación de glucosa, lo que provoca hiperglucemia . La irisina es una hormona que tiene la capacidad de activar cambios beneficiosos en el tejido adiposo que mejoran la actividad muscular; por lo tanto, aumentos moderados de irisina producen una mejora de la resistencia a la insulina inducida por una dieta . Sin embargo, los estudios muestran que la irisina se asocia con biomarcadores metabólicos sólo en pacientes no diabéticos.

Las investigaciones muestran correlaciones negativas entre la glucosa y el metabolismo de la irisina . En un estudio en adultos chinos obesos, se encontró que la disminución de la irisina se asocia con un mayor riesgo de presentar síndrome metabólico e hiperglucemia, considerándola protectora frente a la resistencia a la insulina porque muestra asociaciones negativas con la insulina en ayunas y la hemoglobina glucosilada . Esto también se ha demostrado en otras poblaciones y grupos de edad; es el caso del estudio de Al-Daghri et al. en niños y niñas saudíes en edad escolar para los que se observaron correlaciones negativas con la glucosa en ayunas y el HOMA-IR .

Por el contrario, existen asociaciones positivas entre la irisina y la concentración de insulina, la glucosa en ayunas y el HOMA-IR . Pardo et al. determinaron una correlación en mujeres con anorexia nerviosa, peso normal y obesidad , mientras que Fukushima et al. basaron sus hallazgos en su estudio de hombres obesos y mujeres adultas . Otras investigaciones, además de encontrar asociaciones positivas con los componentes del síndrome metabólico, también evidencian una disminución de la adiponectina . Park et al. realizaron un estudio con personas con y sin síndrome metabólico, demostrando que el grupo de personas con SM tenía mayores concentraciones de irisina y menores de adiponectina, asociando el aumento de irisina con una mayor cantidad de grasa y masa magra durante la obesidad, así como el posible papel compensatorio de la irisina o la resistencia con la misma . Además, Huh et al. consideran que la irisinemia se debe al deterioro de la sensibilidad a la insulina y del metabolismo lipídico y glucolítico, considerando un posible mecanismo de retroalimentación entre la irisina y la adiponectina para aumentar el consumo de energía en los adipocitos .

Por otro lado, existen evidencias que apuntan a la ausencia de diferencias significativas en la concentración de irisina al compararla en grupos de adultos con peso normal, sobrepeso y obesidad, con un estado de salud adecuado, así como la presencia de dislipidemia y DMT2.

En un estudio de Zhang et al, se descubrió que la administración periférica de irisina en ratones reduce la presión arterial y se propone como el vínculo entre el cerebro, el músculo esquelético, el tejido adiposo y el sistema cardiovascular conectados entre sí para modular el gasto energético y las funciones cardiovasculares .

8. Irisina y Género

Dependiendo del sexo, las concentraciones de irisina circulante son menores en los hombres con obesidad y sin enfermedades crónicas degenerativas que en las mujeres , y esto plantea un posible mecanismo de secreción de irisina relacionado con la distribución de la grasa corporal propia de las mujeres y con posibles implicaciones de las hormonas anabólicas como el estradiol, que favorece el aumento de la masa muscular y se ha asociado positivamente con la irisina en mujeres de mediana edad independientemente del IMC .

9. Irisina y sistema cardiovascular

La presencia del síndrome metabólico duplica el riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) como la enfermedad coronaria y el ictus. Teniendo en cuenta la reversibilidad de los componentes del síndrome metabólico, las ECV tienen un potencial prevenible principalmente a través del control del peso.

Existen estudios que relacionan las ECV con la irisina; Aronis et al. investigaron la irisina como predictor del síndrome coronario agudo en personas sanas, sin encontrar resultados concluyentes; sin embargo, en este mismo estudio, se demostró que la irisina es una hormona que predice eventos coronarios adversos en pacientes con enfermedades de las arterias coronarias en tratamiento con intervenciones percutáneas. De este modo, la disminución de las concentraciones de irisina en esta población tiene una tasa de supervivencia libre de 12 meses tras la intervención coronaria percutánea.

La irisina se ha propuesto como prevención y terapia de las enfermedades vasculares. Diferentes estudios sugieren que la fosforilación de la vía de señalización ERK es uno de los mecanismos moleculares de la acción de la irisina . Los mecanismos por los que la función endotelial está vinculada a la irisina han sido estudiados in vitro por Song et al. que administraron diferentes concentraciones de irisina en células endoteliales de cordón umbilical humano (HUVEC), observando que la administración de 20 nM aumenta significativamente la proliferación de las células endoteliales a través de la vía de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK). En este mismo estudio, se observó que a la misma dosis de irisina, disminuye la apoptosis inducida por altas concentraciones de glucosa. Otros estudios demuestran los efectos proangiogénicos de la irisina a dosis de 10 nM a 20 nM, concretamente en el proceso de migración celular y estimulación de estructuras capilares en HUVEC dañadas en estudios in vitro, asociando el aumento de la expresión de metaloproteinasas (MMPs), concretamente MMP-2 y MMP-9, además de proteger a las células endoteliales in vivo con la activación de la vía de señalización ERK.

10. Irisina y Cáncer

El ejercicio físico es un factor protector frente al cáncer, y en personas con diagnósticos oncológicos, reduce las toxicidades adversas y la probabilidad de recaída o muerte tras el inicio de los tratamientos antineoplásicos y mejora su calidad de vida, aunque los mecanismos de estos efectos beneficiosos aún no están claros . Sin embargo, antes de que se descubriera la irisina, Hojman et al. informaron de que la miosina secretada durante el ejercicio podía inhibir el crecimiento de las células con cáncer de mama . Por lo tanto, se han llevado a cabo diferentes estudios con el objetivo de encontrar la relación entre la irisina y el desarrollo de tumores malignos sin encontrar resultados concluyentes . Moon y Mantzoros informaron de la ausencia de efectos sobre la proliferación celular y el potencial maligno de líneas celulares de cáncer de tiroides, esófago, endometrio y colon tras ser tratadas in vitro con diferentes dosis de irisina . Por el contrario, Gannon et al. revelaron la capacidad de la irisina para disminuir el número de células mamarias malignas a través de la inducción de la apoptosis, además de disminuir la viabilidad y la migración de estas células, y la irisina sensibiliza a las células mamarias malignas para los tratamientos quimioterapéuticos como la doxorrubicina, al tiempo que disminuye la captación del fármaco, sin alterar las células no malignas; por lo tanto, podría ser útil en el tratamiento adyuvante de algunas neoplasias . Concretamente, en el cáncer de mama, se han encontrado niveles significativamente más bajos de irisina en las mujeres que padecen la enfermedad en comparación con las mujeres sanas, informando que el aumento de una unidad de irisina disminuye la probabilidad de cáncer de mama en un 90%, y se propone como un posible biomarcador con gran potencial para la detección de esta enfermedad .

11. Irisina y metabolismo óseo

La práctica de ejercicio físico es una medida para mantener un equilibrio en la formación y resorción ósea y prevenir enfermedades como la osteoporosis y los problemas del metabolismo óseo . No sólo se ha descrito una interacción no mecánica entre el sistema óseo y los músculos, sino que también se ha descrito un acoplamiento bioquímico, en el que el músculo es capaz de secretar moléculas que afectan a la formación del hueso; así, se han encontrado algunas miosinas, citoquinas y otros factores de crecimiento óseo implicados en la comunicación entre el músculo esquelético y el tejido óseo . En esta línea, la irisina se ha propuesto como una hormona con un probable efecto terapéutico para la ganancia de masa ósea en la osteopenia atribuida a enfermedades o dolencias musculares.

Anastasilakis et al. estudiaron la asociación entre la irisina y las fracturas osteoporóticas en mujeres posmenopáusicas bajo tratamiento con teriparatida, que es un fármaco que estimula la actividad de los osteoblastos e inhibe la apoptosis de los mismos, y con denosumab, un fármaco que actúa suprimiendo la osteoclastogénesis. En este estudio, se encontró una disminución de las concentraciones de irisina en las mujeres con fracturas osteoporóticas, independientemente del tipo de tratamiento. Los autores de este artículo discuten el posible impacto de la masa muscular en sus resultados, que no se midió en el estudio. Posteriormente, Palermo et al. encontraron una correlación inversa entre la irisina y las fracturas vertebrales osteoporóticas en mujeres posmenopáusicas, independientemente de la masa grasa y muscular e incluso de la densidad mineral ósea y la actividad física, atribuyendo sus resultados a probables efectos positivos de la irisina sobre la calidad ósea más que sobre la masa ósea.

Estudios in vitro demuestran que la irisina promueve la diferenciación de los osteoblastos. Colaianni et al. realizaron un estudio en mioblastos y miotubos obtenidos de músculos de ratones previamente ejercitados en los que se incrementó la expresión de fosfatasa alcalina y colágeno I, además de encontrar efectos osteoblastogénicos atribuidos a un mecanismo dependiente de la irisina . Posteriormente, Colaianni et al. realizaron un estudio in vivo en el que administraron dosis bajas de irisina recombinante a ratones machos jóvenes, observando acciones anabólicas en la masa ósea y en la densidad mineral del tejido cortical e informando de una disminución de los osteoclastos y un aumento de la expresión de genes osteoblásticos y una disminución de la expresión de genes inhibidores de la osteoblastía como el SOST, y este mismo estudio informa de una mejora de la geometría ósea a través de un aumento del perímetro perióstico . La vía de señalización mediante la cual la irisina ejerce sus efectos osteoblásticos fue estudiada por Qiao et al. que demostraron la activación de la proteína quinasa activada por mitógenos p38 (p38 MAPK) y la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK) . Colaianni et al. realizaron una investigación en un modelo animal y demostraron que la administración de irisina previene y restablece la pérdida ósea y la atrofia muscular de las extremidades posteriores en ratones.

12. Irisina y cerebro

El ejercicio físico se ha asociado a la reducción de las complicaciones físicas y cognitivas relacionadas con los trastornos del sistema nervioso central . Los estudios demuestran que la práctica de ejercicio moderado está relacionada con el aumento de la neurogénesis, la supervivencia y la diferenciación y migración neuronal .

Existen pruebas de que la irisina podría tener algunas funciones en el sistema nervioso central . Dun et al. informaron de que la irisina y el FNDC5 son expresados por diferentes tipos de células, incluidas las células de Purkinje en el cerebelo de los roedores . Posteriormente, Piya et al. encontraron irisina en el líquido cefalorraquídeo de los seres humanos, y se detectó su expresión en las neuronas del núcleo paraventricular, donde también se expresa el neuropéptido Y, relacionado con la regulación del apetito, lo que sugiere que tiene funciones metabólicas centrales además de las periféricas ya conocidas .

En los últimos cuatro años se han investigado los posibles mecanismos de acción y efectos de la irisina en el sistema nervioso; un ejemplo es el estudio en roedores de Li et al. que informan de que la irisina es posiblemente responsable de la neuroprotección del ejercicio físico para enfermedades como la isquemia cerebral, a través de la activación de las vías ERK1/2 y Akt en el tejido cerebral, así como de la protección contra el daño cerebral una vez administrada . Moon et al. encontraron que la irisina a dosis farmacológicas aumenta la neurogénesis a través de la vía de señalización STAT3, sin encontrar asociación con las vías AMPK y ERK in vitro .

Además, se ha propuesto la vía de señalización PGC-1α-FNDC5-BDNF para el ejercicio de resistencia que aumenta la expresión de FNDC5 y a su vez induce el factor neurotrófico derivado del cerebro (BNDF) , que tiene funciones en la transcripción y el transporte de ARNm a lo largo de las dendritas, el crecimiento, la diferenciación y la supervivencia de las neuronas .

Teniendo en cuenta que la irisina promueve procesos favorables en el sistema nervioso y que existen trastornos neurodegenerativos como la esquizofrenia o la depresión mayor relacionados con la disminución de la neurogénesis , es necesario seguir investigando para utilizar el potencial terapéutico de la irisina en los trastornos neuronales.

13. Conclusiones y direcciones futuras

El músculo se ha considerado un órgano diana durante muchos años. La irisina es una nueva molécula producida por el músculo. Se ha demostrado que está relacionada con diferentes marcadores metabólicos. En la actualidad, no está claro cuál puede ser el impacto de la irisina como posible diana en enfermedades como la diabetes y los síndromes metabólicos. En el futuro, será un reto identificar una posible aplicación clínica.

Conflictos de intereses

Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses en relación con la publicación de este trabajo.