La tasa de acortamiento de los telómeros predice la duración de la vida de las especies

• telómero
• vida útil
• especie

Los humanos tienen longitudes de telómero relativamente cortas, de 5 a 15 kb (1⇓-3), y sin embargo los humanos tienen una vida mucho más larga que los ratones, que pueden empezar con longitudes de telómero de alrededor de 50 kb (4, 5). Estudios anteriores han sugerido que la tasa de acortamiento de los telómeros, más que la longitud inicial de los mismos, es la variable crítica que determina la duración de la vida de las especies (4, 6⇓⇓-10). En particular, hemos demostrado previamente que los telómeros humanos se acortan a una tasa de ∼70 pb por año (1), que coincide con la tasa publicada por otros autores (3, 11⇓⇓-14), mientras que los telómeros de los ratones se acortan a una tasa de 7.000 pb por año (4). Estas diferentes tasas de acortamiento de los telómeros entre humanos y ratones podrían explicar las diferentes longevidades de ratones y humanos. Sin embargo, la tasa de acortamiento de los telómeros se ha investigado hasta la fecha en pocas especies (4, 6⇓⇓⇓-10, 15, 16), y utilizando diferentes técnicas, lo que ha impedido realizar comparaciones paralelas de las tasas de acortamiento de los telómeros en especies filogenéticamente distantes con tamaños corporales y periodos de vida diferentes.

Aquí, para abordar si la longitud de los telómeros y/o las tasas de acortamiento de los telómeros podrían explicar la longevidad de las especies, medimos la longitud de los telómeros en células mononucleares de sangre periférica de individuos de diferentes especies de aves y mamíferos a diferentes edades en paralelo, y calculamos la tasa de acortamiento de los telómeros por año en cada especie. No se consideró aquí un estudio longitudinal de la longitud de los telómeros debido a las muy diferentes longevidades de las especies incluidas en este estudio. Futuros estudios justifican este tipo de análisis para comprender la dinámica de los telómeros a nivel individual. Para medir la longitud de los telómeros, aquí utilizamos una técnica de hibridación fluorescente in situ cuantitativa de alto rendimiento (HT Q-FISH), que permite cuantificar las señales individuales de los telómeros a nivel de una sola célula (1) proporcionando datos tanto de la longitud media de los telómeros como de las señales individuales de los mismos (Apéndice SI, Tabla S1 y Fig. 1) (17, 18). En particular, medimos, en paralelo, los telómeros de ratones de laboratorio (Mus musculus) (Fig. 1A), delfines mulares (Tursiops truncatus) (Fig. 1B), cabras (Capra hircus) (Fig. 1C), renos (Rangifer tarandus) (Fig. 1D), flamencos americanos (Phoenicopterus ruber) (Fig. 1E), buitres leonados (Gyps fulvus) (Fig. 1F), gaviotas de Audouin (Larus audouinii) (Fig. 1G) y elefantes de Sumatra (Elephas maximus sumatranus) (Fig. 1H). Se incluyeron ratones de laboratorio como control, ya que habíamos mostrado previamente una tasa de acortamiento de los telómeros de alrededor de 7.000 pb por año, que es 100 veces más rápida que la reportada en humanos (4). La longitud inicial de los telómeros de las diferentes especies estudiadas se estimó por regresión lineal (Fig. 1). Nótese que el valor de la longitud inicial de los telómeros es sólo una estimación y la dinámica de la longitud de los telómeros puede no ser lineal durante las primeras etapas de la vida (19). En primer lugar, confirmamos una tasa muy alta de acortamiento de los telómeros en nuestra cohorte actual de ratones de 6.420 pb por año (Fig. 1A), similar a la descrita previamente por nosotros (4). Los delfines nariz de botella mostraron una tasa de acortamiento de los telómeros de 766 pb por año (Apéndice SI, Tabla S1 y Fig. 1B) y una longitud inicial estimada de los telómeros de alrededor de 90,7 kb (Fig. 1B). Las cabras mostraron una tasa de acortamiento de los telómeros de 363 pb por año (Fig. 1C) y una longitud inicial estimada de los telómeros de alrededor de 10,4 kb. Los renos mostraron una tasa de acortamiento de los telómeros de 531 pb por año (Fig. 1D) y una longitud inicial estimada de los telómeros de ∼ 19,8 kb. Los flamencos americanos mostraron una tasa de acortamiento de los telómeros de 105 pb por año (Fig. 1E) y una longitud inicial estimada de los telómeros de alrededor de 21,0 kb. Los buitres leonados tuvieron una tasa de acortamiento de los telómeros de 209 pb por año (Fig. 1F) y una longitud inicial estimada de los telómeros de alrededor de 19,8 kb. Las gaviotas de Audouin tenían una tasa de acortamiento de los telómeros de 771 pb por año (Fig. 1G) y una longitud inicial estimada de los telómeros de alrededor de 35 kb. Los elefantes de Sumatra tienen una tasa de acortamiento de los telómeros de 109 pb por año (Fig. 1H) y una longitud inicial estimada de los telómeros de alrededor de 36,3 kb. En el caso de los buitres leonados y de los elefantes de Sumatra, nos limitamos a los pocos individuos disponibles en el Zoo de Madrid; por tanto, en estos casos los valores obtenidos deben considerarse como una primera aproximación a las tasas de acortamiento de los telómeros en estas especies.

A continuación investigamos las relaciones entre la longitud de los telómeros, la tasa de acortamiento de los telómeros y la duración de la vida de las especies. Para la duración máxima de la vida de las especies, utilizamos la base de datos AnAge (20). Los promedios de vida se obtuvieron de varias fuentes (Apéndice SI, Tabla S1). En primer lugar, no encontramos ninguna correlación entre la longitud inicial estimada de los telómeros y la longevidad de las especies (Fig. 2 A-D). En particular, un gráfico de la vida máxima de la especie frente a la longitud inicial estimada de los telómeros dio como resultado un valor R2 de 0,0190 con una curva de regresión lineal (Fig. 2A), y un valor R2 de 0,0407 con una curva de regresión de ley de potencia (Fig. 2B). Un gráfico de la vida media de la especie frente a la longitud inicial estimada de los telómeros dio como resultado un valor R2 de 0,125 con una curva de regresión lineal (Fig. 2C), y un valor R2 de 0,145 con una curva de regresión de ley de potencia (Fig. 2D). Obsérvese que incluso hay una tendencia a una menor duración de la vida con mayores longitudes iniciales de los telómeros con los bajos valores de R2 que acabamos de mencionar, y pendientes negativas en las ecuaciones de la línea de regresión (Fig. 2 A-D). También hay que destacar que la correlación inversa entre la duración media de la vida y la longitud inicial de los telómeros (R2 = 0,125; Fig. 2C) fue mejor que la existente entre la duración máxima de la vida y la longitud inicial de los telómeros (R2 = 0,019; Fig. 2A). Estos resultados coinciden con un estudio anterior que comparó la longitud de los telómeros en más de 60 especies diferentes (21). Aunque en ese estudio no se midió la tasa de acortamiento de los telómeros, los autores concluyeron que la duración de la vida de una especie no podía predecirse a partir de la longitud inicial de los telómeros y que había una tendencia a que las especies de vida corta tuvieran telómeros más largos (21).

Interesantemente, cuando trazamos la duración de vida máxima frente a la tasa de acortamiento de los telómeros para las diferentes especies, obtuvimos una curva de ley de potencia con un valor R2 de 0,829 (Fig. 2E). La ecuación de esta curva puede utilizarse para predecir la duración de la vida de una especie cuando se da la tasa de acortamiento de los telómeros sin utilizar ninguna información sobre la longitud inicial de los telómeros con un valor R2 de 0,782 (Fig. 2F). Los mismos gráficos pueden hacerse utilizando la duración media de la vida en lugar de la duración máxima (Fig. 2 G y H), y en este caso el valor R2 de la curva de ley de potencia es de 0,934. La observación de que la duración de la vida frente a la tasa de acortamiento de los telómeros se ajusta a una curva de ley de potencia está de acuerdo con muchos fenómenos naturales que se ajustan a una ley de potencia o a una curva exponencial, como el crecimiento de la población, el enfriamiento/calentamiento de la temperatura, el tamaño de las ciudades, la extinción de especies, la masa corporal, los ingresos individuales y el número de conexiones a los nodos en una red sin escala, entre otros (22⇓⇓-25).

Alternativamente, se pueden hacer predicciones más lineales de la duración de la vida utilizando tanto la longitud inicial de los telómeros como la tasa de acortamiento de los mismos. En este caso, parece poco probable que las especies mueran cuando sus telómeros están completamente erosionados, ya que los periodos de vida predichos por la erosión completa de los telómeros son más largos que los periodos de vida observados para la mayoría de las especies (Apéndice SI, Tabla S1). En cambio, encontramos aquí que la longitud de los telómeros cuando las especies mueren a la edad de la máxima duración de vida parece ser ∼50% de la longitud original de los telómeros para esa especie en particular, cuando se considera el promedio de todas las especies medidas (Apéndice SI, Tabla S2). Curiosamente, cuando se considera el punto de tiempo de la vida media, la longitud de los telómeros parece ser ∼75% de la longitud original (Apéndice SI, Tabla S2). Por lo tanto, podemos calcular la duración de la vida de una especie si suponemos que los telómeros se acortan con una tasa lineal constante y que el momento de la muerte se producirá una vez que los telómeros se hayan acortado al 50% o al 75% de la longitud original de los telómeros. La ecuación de la duración de vida estimada si los telómeros se acortan al 50% de la longitud original es la siguiente ((Longitud inicial de los telómeros) – (Longitud inicial de los telómeros) × 0,5)/Tasa de acortamiento de los telómeros. Un gráfico de la duración de la vida estimada al 50% de la longitud original de los telómeros frente a la duración máxima de la vida arroja un R2 de 0,565 (Fig. 3A). La duración de vida estimada al 50% de la longitud original de los telómeros frente a la duración media de la vida arroja un R2 de 0,694 (Fig. 3B). Se presentan gráficos similares para el 75% de la longitud original de los telómeros (Fig. 3 C y D). Con este conjunto de datos, el gráfico con el 75% de la longitud original de los telómeros frente a la vida media proporciona los resultados más precisos con un R2 de 0,694. Aunque el valor de R2 es el mismo que el de la Fig. 3B, este gráfico también tiene una pendiente que se acerca más a un valor de 1, lo que indica un menor desplazamiento entre la duración de vida real y la estimada. Nótese que se obtienen mejores coeficientes de correlación con las curvas de regresión de ley de potencia utilizando la tasa de acortamiento de los telómeros sin tener en cuenta la longitud inicial de los mismos (Fig. 2 E-H).

Otro rasgo que se correlaciona con la duración de la vida es la masa corporal (26). En general, las especies más grandes, como los elefantes y las ballenas, tienen una vida más larga que las especies pequeñas, como los ratones y los conejos. Una investigación comparó la masa y la duración de la vida de 1.456 especies diferentes, y encontró una tendencia a una mayor duración de la vida con una mayor masa (R2 = 0,397) (26). Con las especies de nuestro conjunto de datos, también observamos una correlación entre la masa y la duración de la vida (Apéndice SI, Tabla S3). La tasa de acortamiento de los telómeros de la especie también se correlacionó con el peso corporal con un R2 de 0,413 (Apéndice SI, Fig. S1). Las especies con mayor peso corporal tienden a tener menores tasas de acortamiento de los telómeros y mayor duración de la vida.

Algunos autores han mostrado una correlación inversa entre la duración de la vida y la frecuencia cardíaca, una variable relacionada con el metabolismo del organismo (27, 28), aunque estudios más amplios no parecen apoyar esta noción (29). Aquí, nos propusimos abordar una posible correlación entre la frecuencia cardíaca y la longitud de los telómeros. En primer lugar, observamos una correlación entre la duración de la vida y la frecuencia cardíaca con nuestro conjunto de datos (Apéndice SI, Tabla S3). También encontramos una correlación lineal entre la tasa de acortamiento de los telómeros y la frecuencia cardíaca con un R2 de 0,974 (Apéndice SI, Fig. S2 A y B).

A continuación, para investigar el efecto de las múltiples variables sobre la duración de la vida cuando se combinan en el mismo modelo, realizamos una regresión lineal multivariante. Las variables de entrada de la tasa de acortamiento de los telómeros, la longitud inicial de los telómeros, la masa corporal y la frecuencia cardíaca se ajustaron a la vida media o a la vida máxima. Los datos utilizados para la regresión se presentan en el Apéndice SI, Tabla S4. Para la regresión se utilizó el valor logarítmico de todos los puntos de datos en lugar de los valores originales. Cada variable frente a la duración media de la vida o la duración máxima de la vida tuvo un coeficiente de correlación lineal R2 más alto cuando se utilizaron los datos transformados en logaritmos, o bien no hubo ningún cambio notable en el coeficiente de correlación en el caso de la variable de la longitud inicial de los telómeros. El modelo ajustado a la duración media de la vida dio como resultado un valor R2 de 0,997 y un valor R2 ajustado de 0,992 (Apéndice SI, Tabla S5), lo que demuestra que estas variables pueden predecir la duración media de la vida. Los valores P (listados en la columna Pr(>|t|)) fueron estadísticamente significativos para todas las variables. La tasa de acortamiento de los telómeros fue la variable más significativa estadísticamente (P = 0,000422). El modelo ajustado a la duración máxima de la vida dio como resultado un valor R2 de 0,950 y un valor R2 ajustado de 0,884 (Apéndice SI, Tabla S6), demostrando que las variables también pueden predecir la duración máxima de la vida. En este caso, sólo la variable tasa de acortamiento de los telómeros fue estadísticamente significativa (P = 0,0218). De nuevo, encontramos una relación inversa entre la duración media de la vida y la longitud inicial de los telómeros, con un valor P = 0,0302, y las especies de vida corta tienen telómeros iniciales más largos (Apéndice SI, Tabla S5). Además, en el análisis multivariante, la relación entre la longitud inicial de los telómeros y la duración máxima de la vida no fue significativa, de acuerdo con una correlación inversa más débil entre la longitud inicial de los telómeros y la duración máxima de la vida en comparación con la duración media de la vida (Fig. 2 A y C). Por lo tanto, estos resultados confirman que la tasa de acortamiento de los telómeros (correlación negativa), la longitud inicial de los telómeros (correlación negativa), el peso corporal (correlación positiva) y la frecuencia cardíaca (correlación negativa) pueden predecir la duración de la vida de las especies y que, entre estas variables, la variable con mayor poder para predecir la duración de la vida es la tasa de acortamiento de los telómeros.

Por último, una advertencia de los estudios con animales de diferentes edades es que puede producirse un efecto en el que los animales viejos con telómeros cortos desaparecen selectivamente debido a la muerte, y estos telómeros no se miden en consecuencia a edades más avanzadas. Por lo tanto, la longitud de los telómeros podría ser artificialmente alta en las edades más avanzadas, ya que sólo los animales con telómeros más largos siguen sobreviviendo a estas edades. Sin embargo, el hecho de que el acortamiento de los telómeros con la edad se ajuste a una regresión lineal en la mayoría de las especies estudiadas indica que este fenómeno no es muy distorsionante en nuestro estudio actual. Además, esta desaparición de animales sólo se esperaría que ocurriera a edades muy tardías, y la mayoría de los animales de este estudio no eran extremadamente viejos (Métodos).