La aprobación del ivacaftor por parte de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y el desarrollo en curso de otros fármacos dirigidos al defecto subyacente que causa la fibrosis quística (FQ) han generado un gran entusiasmo y esperanza para los pacientes con FQ.1,2 ,2 Para maximizar realmente los beneficios potenciales de estos fármacos, será necesario administrarlos antes de que se desarrolle una enfermedad pulmonar irreversible (por ejemplo, bronquiectasias). La mayoría de los pacientes con FQ que han participado en ensayos de fármacos terapéuticos han tenido al menos 6 años de edad, cuando la mayoría de los pacientes empiezan a ser capaces de realizar una espirometría, el criterio de valoración más utilizado en los ensayos terapéuticos de FQ. Sin embargo, un estudio observacional del Australian Respiratory Early Surveillance Team for Cystic Fibrosis (AREST CF) demostró que la enfermedad pulmonar estructural, incluida la bronquiectasia, puede estar presente incluso en la infancia.3 Por lo tanto, para minimizar la progresión de la enfermedad pulmonar, debemos iniciar el tratamiento tan pronto como sea posible de forma segura para aquellos pacientes que están en riesgo de desarrollar enfermedad pulmonar. El reto de obtener la aprobación de la EMA o la FDA para nuevas intervenciones terapéuticas que se administren en los primeros años de vida, donde la progresión de la enfermedad pulmonar se produce en una «caja negra», es demostrar la seguridad y la eficacia en niños demasiado jóvenes para realizar una espirometría tradicional. Dado que las exacerbaciones pulmonares se producen con frecuencia incluso en niños pequeños, ofrecen un punto final clínico atractivo para futuros estudios en este grupo de edad. La FDA define los criterios de valoración clínicos como medidas directas de cómo se siente, funciona o sobrevive un paciente.4 Las exacerbaciones pulmonares son criterios de valoración clínicamente significativos que se asocian con la supervivencia,5 el futuro deterioro de la espirometría6 y el aumento de las bronquiectasias,7 consumen recursos clínicos significativos8 y afectan a la calidad de vida9 en estudios de niños mayores y adultos.
Byrnes et al10 añaden fuerza al argumento de que las exacerbaciones pulmonares pueden ser un criterio de valoración clínico significativo para los niños pequeños. Demostraron que existen asociaciones entre las exacerbaciones pulmonares frecuentes, especialmente en los primeros 2 años de vida, y la disminución de la espirometría (FEV1) a los 5 años, y entre las exacerbaciones pulmonares más frecuentes tratadas con antibióticos intravenosos y la presencia de bronquiectasias en la TC de tórax y la disminución del peso para la edad a los 5 años. El estudio incluyó a niños con FQ antes de los 6 meses de edad tras ser identificados a través del cribado neonatal. Los estudios originales sobre los riesgos y beneficios del cribado de recién nacidos (NBS) para la FQ no lograron demostrar una mejora en los resultados pulmonares cuando los niños llegaron a la adolescencia.11 Este estudio pone claramente de manifiesto la oportunidad que ofrece el cribado neonatal (es decir, identificar y tratar adecuadamente las exacerbaciones pulmonares en los primeros años de vida) para mejorar los resultados pulmonares a largo plazo.
Uno de los retos que plantean las exacerbaciones pulmonares en este grupo de edad es que podrían representar simplemente acontecimientos estocásticos relacionados con infecciones víricas que podrían no ser prevenibles. Los autores señalan que la frecuencia de las exacerbaciones pulmonares es algo similar a la frecuencia de las infecciones víricas del tracto respiratorio superior que se producen en niños sanos sin FQ.12 Sabemos que los niños con FQ tienen más probabilidades de sufrir infecciones víricas prolongadas y de mayor gravedad.13 La presencia de rinovirus14 y del virus sincitial respiratorio15 puede permitir que las Pseudomonas infecten más fácilmente las células epiteliales de las vías respiratorias de los pacientes con FQ. Resulta preocupante que el reciente estudio Infant Study of Inhaled Saline (ISIS) in CF descubriera que la solución salina hipertónica inhalada no lograba disminuir la tasa de exacerbaciones pulmonares en niños de 4 a 60 meses con FQ utilizando una definición alternativa.16 ¿Era la definición incorrecta, o necesitamos una serie de criterios de valoración para evaluar el beneficio del tratamiento en niños pequeños? Está claro que los estudios sobre fármacos modificadores de la enfermedad no sólo tendrán que evaluar las exacerbaciones pulmonares como criterio de valoración en este grupo de edad, sino que también tendrán que buscar otras medidas de resultado para garantizar el éxito. En el estudio ISIS, un subgrupo de pacientes realizó pruebas de función pulmonar infantil, y los pacientes que recibieron solución salina hipertónica inhalada tuvieron una mejora media significativamente mayor en el volumen espiratorio forzado en 0,5 s.16 Las tomografías computarizadas de tórax seriadas han demostrado que la enfermedad pulmonar estructural, como las bronquiectasias, es persistente y progresiva incluso en niños pequeños con FQ.17 El criterio de valoración principal de un estudio en curso sobre la azitromicina para niños pequeños con FQ es la prevención de las bronquiectasias en la TC de tórax a los 3 años de edad.18 Además, se ha demostrado que el índice de depuración pulmonar (ICP), una medida de resultados que utiliza el método de lavado de respiraciones múltiples (MBW), es repetible, reproducible y sensible para detectar la presencia de enfermedad pulmonar en niños con FQ de tan sólo 4 meses de edad.19 El ICV en niños de 3 a 5 años con FQ es predictivo del futuro ICV a los 6-10 años de edad.20 Debe tenerse en cuenta que ni las pruebas de función pulmonar infantil ni el ICV han sido validados como criterios de valoración por la EMA o la FDA.
Se mantienen muchas preguntas en relación con las exacerbaciones pulmonares en niños pequeños con FQ. ¿Las exacerbaciones pulmonares frecuentes (virales) conducen a una enfermedad pulmonar obstructiva global y dan lugar a un menor FEV1 a los 5 años, mientras que las exacerbaciones pulmonares más significativas (presumiblemente bacterianas) que llevan a un clínico a tratar con antibióticos intravenosos conducen a una lesión focal (bronquiectasias)? En ese caso, ¿debería utilizarse la profilaxis antibiótica, ya que se encontraron tasas de exacerbación pulmonar más bajas en las zonas que utilizaron la profilaxis, y esto compensa los riesgos potenciales de adquisición temprana de Pseudomonas aeruginosa que se observan en los niños con FQ que reciben profilaxis antibiótica?21 ¿O es que los pacientes que ya tienen bronquiectasias tienen más probabilidades de requerir antibióticos intravenosos para el tratamiento? En esta cohorte no se disponía de imágenes torácicas de referencia, aunque el estudio AREST-CF indicaría que al menos algunos de estos pacientes tenían bronquiectasias desde el principio.3 No se sabe si la tasa de exacerbaciones pulmonares puede reducirse en este grupo de edad mediante otras intervenciones terapéuticas. El estudio ISIS demostró que la solución salina hipertónica no podía reducir la tasa de exacerbaciones pulmonares en los lactantes con FQ.16 No se han realizado estudios similares de otras terapias aprobadas para niños mayores y adultos con FQ (por ejemplo, azitromicina, dornasa α, tobramicina inhalada). Por último, sin una espirometría, es difícil evaluar si los niños pequeños se recuperan en última instancia tras las exacerbaciones pulmonares.22
Hace tiempo que se pide una definición estándar de exacerbación pulmonar. Dicha definición no puede servir para todos los grupos de edad. Claramente para los niños pequeños, el uso de una red amplia para definir una exacerbación fue significativo; los pacientes que experimentaron estos eventos pasaron a tener un FEV1 más bajo, peso para la edad y/o más bronquiectasias. Para satisfacer la definición de criterios de valoración clínicamente significativos de las agencias reguladoras, puede ser necesario incluir resultados adicionales informados por los pacientes (padres) en cualquier definición de exacerbación pulmonar.23 Es necesaria una definición estándar de exacerbación pulmonar para este grupo de edad, al menos para poder comparar fácilmente los resultados entre diferentes estudios. Mientras tanto, parece que, al menos en el caso de los niños pequeños con FQ, puede estar indicado un tratamiento más agresivo, incluso para los síntomas que pueden deberse «sólo» a una infección vírica. Aunque hay muchas cuestiones importantes que deben abordarse, el informe actual ha comenzado a abrir la «caja negra» para permitirnos controlar la progresión de la enfermedad pulmonar de la FQ en los niños pequeños.