Los mejores planes de las moscas de la fruta y de los científicos a veces se tuercen. Estos planes incluyen diseños experimentales que requieren modelos de mosca de la fruta (u otros modelos animales) para sustituir a los humanos. Según científicos genéticos de la Universidad de Toronto, los tramos de ADN denominados factores de transcripción (TF), que sirven como lugares de aterrizaje para las proteínas reguladoras, están menos conservados entre las especies de lo que se pensaba.
Los nuevos descubrimientos, sugieren los científicos del laboratorio de Timothy Hughes, PhD, indican que cualquier estudio que pretenda sacar conclusiones sobre los TFs humanos debe tener una precaución extra si se basa en modelos animales como la mosca de la fruta, o Drosophila melanogaster.
En una nota más positiva, los científicos sugieren que sus descubrimientos abren posibilidades intrigantes. Por ejemplo, la diversificación de los factores de transcripción podría explicar, en parte, cómo evolucionaron los humanos. Y los nuevos hallazgos también podrían conducir a una comprensión más completa del dimorfismo sexual, que se refiere a las diferencias de tamaño o apariencia entre los sexos, además de las diferencias entre los órganos sexuales.
Escribiendo en la revista Nature Genetics («Similarity regression predicts evolution of transcription factor sequence specificity»), el equipo de la Universidad de Toronto describe un nuevo método computacional que le permitió predecir con mayor precisión las secuencias de motivos a las que se une cada TF en muchas especies diferentes. Los hallazgos revelan que algunas subclases de TFs son mucho más diversas funcionalmente de lo que se pensaba.
«Incluso entre especies estrechamente relacionadas hay una porción no despreciable de TFs que es probable que se unan a nuevas secuencias», dijo Sam Lambert, ex estudiante graduado en el laboratorio de Hughes que hizo la mayor parte del trabajo en el artículo y desde entonces se ha trasladado a la Universidad de Cambridge para una estancia postdoctoral. «Esto significa que es probable que tengan funciones novedosas al regular genes diferentes, lo que puede ser importante para las diferencias entre especies», añadió.
Incluso entre los chimpancés y los humanos, cuyos genomas son idénticos en un 99%, hay docenas de FT que reconocen diversos motivos entre las dos especies de forma que afectarían a la expresión de cientos de genes diferentes. «Creemos que estas diferencias moleculares podrían estar impulsando algunas de las diferencias entre chimpancés y humanos», señaló Lambert.
En el artículo de Nature Genetics, los científicos describieron cómo utilizaron la regresión por similitud, un método significativamente mejorado para predecir motivos, para actualizar y ampliar la base de datos Cis-BP.
«La regresión de similitud cuantifica intrínsecamente la evolución de los motivos de los TF, y muestra que las afirmaciones anteriores sobre la conservación casi completa de los motivos entre el ser humano y la Drosophila están infladas, ya que casi la mitad de los motivos de cada especie están ausentes en la otra, en gran parte debido a la amplia divergencia en las proteínas de dedos de zinc C2H2», escribieron los autores. «Concluimos que la diversificación en los motivos de unión al ADN es generalizada, y presentamos una nueva herramienta y un recurso actualizado para estudiar la diversidad de los FT y la regulación de los genes en todos los eucariotas.»
Lambert desarrolló un programa informático que busca similitudes estructurales entre las regiones de unión al ADN de los FT que se relacionan con su capacidad para unirse a los mismos o diferentes motivos de ADN. Si dos FT, de diferentes especies, tienen una composición similar de aminoácidos, componentes básicos de las proteínas, probablemente se unan a motivos similares. Pero a diferencia de los métodos más antiguos, que comparan estas regiones en su conjunto, el de Lambert asigna automáticamente un mayor valor a aquellos aminoácidos -una fracción de toda la región- que entran en contacto directo con el ADN. En este caso, dos TFs pueden parecer similares en general, pero si difieren en la posición de estos aminoácidos clave, es más probable que se unan a motivos diferentes. Cuando Lambert comparó todos los TFs de diferentes especies y los cotejó con todos los datos disponibles de la secuencia del motivo, descubrió que muchos TFs humanos reconocen secuencias diferentes -y por tanto regulan genes diferentes- que las versiones de las mismas proteínas en otros animales.
El hallazgo contradice investigaciones anteriores, en las que se afirmaba que casi todos los FT humanos y de la mosca de la fruta se unen a las mismas secuencias de motivos, y es una llamada de atención a los científicos que esperan sacar conclusiones sobre los FT humanos estudiando únicamente sus homólogos en organismos más simples.
«Existe esta idea que ha perseverado, que es que los FT se unen a motivos casi idénticos entre los humanos y las moscas de la fruta», dijo Hughes, que es profesor de la Universidad de Toronto. «Y aunque hay muchos ejemplos en los que estas proteínas se conservan funcionalmente, esto no es en absoluto hasta el punto que se ha aceptado».
En cuanto a los TF que tienen funciones únicas en humanos, éstos pertenecen a la clase de rápida evolución de los llamados TF de dedos de zinc C2H2, llamados así por las protuberancias en forma de dedos que contienen iones de zinc, con los que se unen al ADN.
Su función sigue siendo una incógnita, pero se sabe que los organismos con más TFs diversos también tienen más tipos de células, que pueden unirse de formas novedosas para construir cuerpos más complicados.
Hughes está entusiasmado con la tentadora posibilidad de que algunos de estos TFs de dedos de zinc puedan ser responsables de las características únicas de la fisiología y la anatomía humanas: nuestro sistema inmunitario y el cerebro, que son los más complejos entre los animales. Otro es el dimorfismo sexual: innumerables diferencias visibles, y a menudo menos obvias, entre los sexos que guían la selección de la pareja, decisiones que tienen un impacto inmediato en el éxito reproductivo, y que también pueden tener un profundo impacto en la fisiología a largo plazo. La cola del pavo real o el vello facial en los hombres son ejemplos clásicos de estos rasgos.
«Casi nadie en genética humana estudia las bases moleculares del dimorfismo sexual y, sin embargo, son rasgos que todos los seres humanos ven en los demás y que a todos nos fascinan», señaló Hughes. «Estoy tentado de pasar la última mitad de mi carrera trabajando en esto, ¡si consigo averiguar cómo hacerlo!»