Modelos animales
El VIH-1 puede transmitirse a los chimpancés590,591 y a los macacos de cola de cerdo (Macaca nemestrina), pero ninguno de estos modelos puede reproducir la patología del SIDA humano. El VIH-1 también puede replicarse en ratones transgénicos inmunodeficientes injertados con tejidos linfoides fetales humanos (ratones «SCID-hu») o con leucocitos de sangre periférica humana adulta (ratones «hu-PBL-SCID»)592 o en ratones inmunodeficientes humanizados trasplantados con células madre hematopoyéticas de sangre de cordón umbilical humana.593-595 Más recientemente, se han utilizado ratones humanizados para estudiar la eficacia de los bNAbs administrados por vectores en la prevención de la infección por el VIH.596,597
El SIVmac se transmite fácilmente a los macacos rhesus y provoca fácilmente el SIDA en ellos, especialmente en los de la India.598,599 De hecho, la infección de monos macacos con SIVmac recapitula los efectos patógenos del VIH-1 en los seres humanos y proporciona el modelo animal más fiable para probar las terapias antivirales y las vacunas candidatas contra el VIH-1 disponibles en la actualidad.600-603 Al igual que en el caso del VIH-1, las primeras dianas celulares del VIS son las células T de memoria CD4+ CCR-5+ en el tejido linfoide del tracto genital y en el GALT, que tiene unas características anatómicas y funcionales únicas que lo convierten en un importante reservorio para el secuestro, la persistencia y la replicación del virus.227 El porcentaje de células T CD4+ en la lámina propia del intestino de macacos infectados por el VIS disminuyó drásticamente del 67% en animales no infectados al 6% a los 21 días después de la infección.189,604-609 La transmisión del VIH a través de las mucosas también puede modelarse en el sistema de macacos SIV-rhesus, incluida la transmisión del virus asociada a las células.610-612
Las cargas virales del plasma en el pico de la infección primaria por SIV y en el punto de ajuste durante la infección crónica por SIV en los macacos son similares a las observadas en los humanos infectados por el VIH-1.611 Algunos animales mantienen cargas virales elevadas y progresan rápidamente hacia el SIDA, como los progresores rápidos humanos, mientras que otros contienen la viremia espontáneamente y progresan lentamente hacia la enfermedad, como los no progresores a largo plazo infectados por el VIH-1 en humanos, o los que mantienen cargas virales apenas detectables sin tratamiento, como los controladores humanos.613 Se han identificado varios haplotipos del MHC de clase I de los monos, como Mamu-A*01, Mamu-B*08 y Mamu-B*17, que se correlacionan con el control de élite de las cargas virales y la resistencia relativa de los animales a la progresión hacia el SIDA inducido por el VIS,614,615 como se ha observado en los seres humanos con los haplotipos HLA-B*27, HLA-B*57 o HLA B*58, en los controladores del VIH y los controladores de élite.452,616-622
Sin embargo, sólo hay un número limitado de aislados de VIS que puedan utilizarse para probar la protección a través de cepas de virus genéticamente diversas, un obstáculo importante para cualquier prueba de campo de una vacuna contra el VIH. Además, debido a la completa diferencia entre la antigenicidad del VIS y del Env del VIH-1, el modelo VIS/macaque no permite evaluar el papel de los anticuerpos neutralizantes específicos del VIH en la protección inducida por la vacuna.623 Para paliar esta dificultad, se diseñaron virus quiméricos SIV/HIV competentes para la replicación, denominados SHIV, que combinan los genes env-tat y rev del VIH-1 con los genes gag-pol-vif y nef del SIVmac y se replican a altos títulos en monos cynomolgus y rhesus.624,625 Los pases en serie de estos virus híbridos en monos pueden dar lugar a la aparición de cepas patógenas estables del SHIV capaces de inducir el agotamiento de las células T CD4+ y el SIDA en los animales, como el SHIV89.6P, un virus X4,626,627 o el SHIVSF162P3, un virus R5.628 Se descubrió que la transmisibilidad relativa de un SHIV del clado C R5 (SHIV-1157ipd3N4) a través de diferentes vías mucosas era paralela al riesgo relativo de transmisión sexual en los seres humanos, siendo la provocación rectal la que menos virus requería, seguida de la vía vaginal y luego la oral,629 tal y como se observa en los seres humanos.630-633
Como resultado, el modelo SHIV/macaque se utiliza ampliamente para las pruebas preclínicas de las vacunas candidatas contra el VIH. Sin embargo, paradójicamente, los SHIVs X4 altamente virulentos, como el SHIV89.6P, son relativamente fáciles de controlar mediante la vacunación, lo que pone en duda su validez como modelo para la eficacia de la vacuna contra el VIH, especialmente cuando el punto final es el control de la infección.226,602,623,634
Los modelos de mono sufren el hecho de que normalmente se utiliza una dosis muy alta de virus para desafiar a los animales en los experimentos de eficacia de la protección de la vacuna, con el fin de lograr la toma del 100% del virus en el grupo de placebo después de una sola exposición. Estas dosis son más altas que la cantidad de virus en las exposiciones naturales en los seres humanos.635,636 La dificultad se eliminó mediante el uso de desafíos repetidos de dosis bajas en la mucosa, después de que se demostró que los desafíos de dosis bajas de VIS (10-50 TCID50 ) dieron lugar a la misma cinética viral e inmunológica de la infección que un desafío de dosis alta.637 Más recientemente, se demostró que la protección en macacos con candidatos análogos a una vacuna contra el VIH evaluada en ensayos clínicos dependía de la dosis de VIS en la exposición al desafío.638
Una variable en el campo de las vacunas contra el VIH relacionada con el uso de modelos de VIS y VISH que se beneficiaría de la estandarización es la definición de «protección» en el contexto de los estudios de vacunas y desafíos. Aunque está claro que la prevención completa de la infección es sinónimo de protección, no lo está tanto cuando la medida de la eficacia protectora es la supresión de la carga viral, o la reducción del riesgo de adquisición por exposición tras desafíos virales repetitivos.639 Otra limitación de los modelos de monos se deriva del número generalmente bajo de animales que pueden utilizarse en los experimentos con vacunas, cuyos resultados, por tanto, carecen a menudo de suficiente significación estadística.