Manejo de la nefropatía membranosa en la era de los PLA2R

Paciente 3: Uso de las pruebas de anticuerpos anti-PLA2R en suero para guiar las decisiones de tratamiento

Una mujer de 20 años se presentó con 6 meses de «hinchazón» alrededor de los párpados, así como hinchazón de las extremidades inferiores y aumento de peso. Fue remitida a un nefrólogo después de que el análisis de orina mostrara proteinuria 3+. Sus valores de laboratorio revelaron una creatinina sérica de 0,4 mg/dl, una albúmina sérica de 2,1 g/dl, un colesterol total de 263 mg/dl y una proteinuria de 4300 mg/d. Las pruebas de lupus, hepatitis y VIH fueron negativas. Una biopsia renal mostró MN con tinción IF positiva para PLA2R. Dada la duración de 6 meses del edema periorbital y la marcada hipoalbuminemia, su nefrólogo sugirió un curso de tacrolimus. Buscó una segunda opinión.

Comenzamos por comprobar el título de anticuerpos anti-PLA2R en suero, que volvió a ser de 1:640. En los pacientes con tinción IF positiva para el antígeno PLA2R en la biopsia renal, sigue siendo útil comprobar los niveles de anticuerpos en suero. En primer lugar, los pacientes con niveles séricos bajos o negativos parecen tener la mayor probabilidad de alcanzar la remisión espontánea, acercándose al 40% en aquellos con títulos bajos (6) y al 80% en aquellos con títulos negativos (7). Según la hipótesis del «riñón como sumidero» (2), los anticuerpos anti-PLA2R se vuelven detectables en el suero sólo cuando se supera la capacidad de amortiguación del riñón y, por lo tanto, los títulos bajos o negativos pueden sugerir una baja carga de anticuerpos y una enfermedad relativamente leve. En segundo lugar, como en el caso de este paciente, aquellos con niveles moderados o altos pueden ser seguidos con niveles seriados de anti-PLA2R para medir la evidencia de remisión inmunológica. Dado que no existe una definición consensuada sobre los títulos anti-PLA2R «bajos» frente a los «altos», la forma más fiable de utilizar estos títulos es a través de los cambios seriados en los niveles en lugar de los valores absolutos. La comprobación de los títulos seriados de anti-PLA2R en las primeras fases de la enfermedad, mientras el paciente recibe un tratamiento conservador, puede reemplazar el método tradicional de seguimiento de estos pacientes con recogidas de proteínas en orina de 24 horas o puntuales (8). Las pruebas seriadas de anti-PLA2R permiten al médico hacer un seguimiento de la remisión inmunológica, que de media se produce entre 3 y 6 meses antes de la remisión clínica, independientemente de si la remisión es espontánea o inducida por fármacos (9). De Vriese et al. (3) sugirieron recientemente un algoritmo de gestión para la MN utilizando títulos de anti-PLA2R comprobados mensualmente o cada dos meses, dependiendo de la magnitud del título inicial, para guiar el inicio de la inmunosupresión (títulos crecientes), la modificación de la inmunosupresión (títulos sin cambios) y el cese de la inmunosupresión (>90% de reducción de los títulos).

La paciente comenzó a recibir lisinopril, atorvastatina y furosemida, con resolución de su edema. La repetición de las pruebas de laboratorio 3 meses después mostró una creatinina estable (0,3 mg/dl), un aumento de la proteinuria (5.900 mg/día), y una hipoalbuminemia (2,0 g/dl) e hipercolesterolemia (266 mg/dl) sin cambios. Sin evidencia de remisión clínica y con proteinuria en aumento, ahora >9 meses desde el inicio de los síntomas, el algoritmo tradicional basado en la proteinuria para la MN sugeriría el inicio de inmunosupresión para esta paciente (8). Sin embargo, su título de anticuerpos anti-PLA2R en suero volvió a ser de 1:320, la mitad de su nivel anterior. Se continuó con el tratamiento conservador únicamente con la esperanza de que la remisión clínica siguiera a la remisión inmunológica que estaba empezando a manifestar. Durante los siguientes 6 meses, su título descendió aún más hasta 1:160 y 1:80, con las correspondientes mejoras en la proteinuria (hasta <2000 mg/día) y la albuminemia (hasta 3,1 g/dl).

Esta paciente debe seguir controlando los títulos anti-PLA2R. El logro de un estado negativo de anti-PLA2R en un paciente previamente positivo es un punto de referencia importante en el tratamiento, porque se ha demostrado que el estado de los anticuerpos al final de la terapia predice los resultados a largo plazo. En un estudio, por ejemplo, 14 de 24 (58%) pacientes con anticuerpos negativos estaban en remisión persistente a los 5 años, en comparación con cero de nueve (0%) pacientes con anticuerpos positivos (10). Además, el aumento de los títulos anti-PLA2R en un paciente cuya enfermedad parece estar en remisión clínica puede sugerir una recaída inminente y debe aumentar la vigilancia del médico para tal evento.

En el tiempo relativamente corto transcurrido desde que se informó que el PLA2R es el antígeno podocitario específico responsable de provocar la formación de inmunocomplejos con autoanticuerpos circulantes en la mayoría de los pacientes con MN primaria, la prueba de PLA2R se ha convertido en una parte estándar del diagnóstico de la MN y promete convertirse en una herramienta importante en el manejo longitudinal de los pacientes con MN (Figura 1). Los pacientes mencionados anteriormente ilustran un paradigma de la medicina traslacional de la mesa a la cama, ya que los avances de los estudios proteómicos de referencia han transformado rápidamente la atención que los nefrólogos pueden proporcionar.