Modelos de distribución de fármacos de compartimento único y múltiple

Este capítulo responde a partes de la sección B(i) del programa de estudios de primaria del CICM de 2017, que espera que el candidato al examen «Explique el concepto de modelización farmacocinética de los modelos de compartimento único y múltiple». Esta expectativa nunca se ha materializado en forma de pregunta de examen escrito, pero en el Viva 7 del primer trabajo de 2010 se pidió a los desafortunados candidatos que dibujaran una curva de concentración-tiempo para un bolo de fentanilo, lo que podría haber llevado a una discusión sobre los modelos de compartimentos.

En resumen:

• Los modelos de compartimentos simulan la absorción, la distribución y la eliminación del fármaco.
• Son una simplificación conveniente utilizada para predecir la concentración de un fármaco en un momento dado en cualquier fluido corporal o tejido.
• Un modelo de un solo compartimento es el menos preciso, ya que asume una distribución homogénea del fármaco en el cuerpo.
• Un modelo de tres compartimentos es el más útil para las sustancias anestésicas, ya que discrimina entre los tejidos de distribución rápida (músculo) y los tejidos lentos (grasa)
• El efecto neto de tener múltiples compartimentos es que hay una fase inicial de distribución rápida, seguida de una fase de eliminación más lenta durante la cual la concentración se mantiene por redistribución desde las reservas de fármaco en los tejidos.
• Cada fase tiene su propia vida media; por lo general, la vida media «general» citada por los libros de texto es la vida media de la fase más lenta, que tiende a sobreestimar la vida media «real» de un fármaco altamente liposoluble.
• Añadir más compartimentos no tiene por qué mejorar el valor predictivo del modelo
• Todos los modelos tienen limitaciones, como la suposición de que el aclaramiento se produce sólo desde el compartimento central «sanguíneo».

Material de lectura oficial

«Pharmacokinetics made easy» de Birkett y Australian Prescriber es el libro de texto oficial para este tema que aparece en la lista del colegio en el nuevo plan de estudios. Anteriormente no se sugería ningún texto específico de farmacocinética, pero los pocos SAQ del pasado que ofrecían una referencia específica de libro de texto parecían haber favorecido a Goodman & Gillman.

Sin embargo, este libro de texto deja mucho que desear en términos de profundidad, siendo simplemente una guía de bolsillo de 129 páginas. Para el candidato al examen con poco tiempo esta longitud es demasiado grande, y se necesitará algo más rápido. Para la persona que necesita una comprensión profunda, que no tiene estrés por el examen y que tiene una paciencia infinita, es necesario algo más detallado. En resumen, el texto recomendado es probablemente suficiente para hacer su propio resumen de cram, pero no puede dotar al lector de un profundo sentido de unidad con la farmacocinética.

Para el modelado de compartimentos específicamente, «Pharmacokinetics made easy» va a ser ciertamente algo inútil. Si se busca «compartimento», se obtienen dos resultados, ninguno de los cuales es particularmente informativo (uno resulta ser el capítulo de introducción). Los verdaderos fanáticos de la farmacocinética se sumergirán en el apestoso pantano de Peck & Hill «Pharmacology for Anaesthesia and Intensive Care». Allí, en la página 63 de la 3ª edición, después de trece páginas de cálculo duro, los autores llegan finalmente a un punto en el que consideran que el lector está preparado para discutir los modelos de compartimentos. Si este nivel de asalto matemático es insuficiente para el lector, puede obtener su dosis de modelos compartimentados de Blomhøj et al (2014), que tiene unas cuarenta páginas decentes. Por último, si uno sigue insatisfecho con este nivel de detalle, solo puedo recomendar Modeling in Biopharmaceutics, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics de Machera e Iliadis, que es el volumen 30 de la colección Interdisciplinary Applied Mathematics.

Compartments in pharmacokinetics

En la realidad no existen los compartimentos. Uno no puede esperar abrir el abdomen y encontrar allí el compartimento de la grasa, lleno de fármacos lipofílicos. En cambio, los compartimentos son convenientes construcciones matemáticas que nos ayudan a modelar la distribución de los fármacos.

Una definición práctica de «compartimento» para fines de examen podría ser:

«Un compartimento farmacocinético es un concepto matemático que describe un espacio en el cuerpo que parece ocupar un fármaco. No es necesario que se corresponda con ningún espacio anatómico o volumen fisiológico específico».

De este modo, un modelo de compartimento es una práctica construcción matemática que nos permite considerar intuitivamente el comportamiento de una sustancia cuando se infunde en un paciente. En realidad, el modelo parece haber surgido de la necesidad de medir los compartimentos, como en el caso de este trabajo de Aldo Rescigno (1960), que habla del desarrollo de una «función que permite calcular el destino del material etiquetado en un compartimento a partir del destino en otro compartimento o de la entrada del material etiquetado en el sistema».

El modelo de un solo compartimento

Contempla un cubo.

Este cubo es tu paciente. En este cubo, se ha añadido un medicamento. El fármaco se dispersa instantánea y completamente por todos los rincones del cubo y, a partir de entonces, se distribuye homogéneamente por todo el volumen.

A continuación, se elimina de este volumen a una velocidad constante dependiente de la concentración (es decir, por cada unidad arbitraria de tiempo se elimina el 50% del fármaco del compartimento).

Está claro que esto no es lo que ocurre en la realidad clínica, pero como modelo es un valioso experimento mental. Ilustra algunos conceptos importantes. El volumen en el momento cero es el volumen de distribución (Vd) – para este fármaco ese volumen es 1g/L. La velocidad de eliminación se describe mediante la constante de velocidad de eliminación, k. En este caso k=0,5 (es decir, el 50% del fármaco se elimina del compartimento por unidad de tiempo). Clásicamente, la unidad de tiempo utilizada para k es un minuto. Por lo tanto, el aclaramiento (Cl) del fármaco desde este único compartimento se describe mediante la ecuación (k ×Vd).

Hay clases enteras de fármacos cuya farmacocinética se predice bien mediante un modelo de compartimento único. Por ejemplo, los fármacos altamente hidrofílicos que están confinados en el agua corporal suelen tener una farmacocinética de un solo compartimento. Los aminoglucósidos son un excelente ejemplo. Apenas penetran en los tejidos y se limitan esencialmente al volumen de líquido extracelular (de hecho, intravascular).

Sin embargo, prácticamente ninguno de los fármacos anestésicos que usted utilizará puede describirse con precisión mediante este modelo. Compliquemos ahora las cosas añadiendo otro compartimento.

El modelo de dos compartimentos

De nuevo, la misma dosis de fármaco se administra en el mismo compartimento. Llamémoslo compartimento «central». Ahora también hay un compartimento «periférico» en el sistema. Aunque el fármaco sigue distribuyéndose instantánea y homogéneamente en todo el compartimento central, ahora también se difunde gradualmente hacia (y fuera de) el compartimento periférico.

Supongamos que cada compartimiento tiene el volumen de 1L. Dejemos que la tasa de difusión sea de nuevo algo así como 0,1 (es decir, el 10% del fármaco del compartimento central se habrá difundido hacia el compartimento periférico en el transcurso de una unidad de tiempo). Si no hay eliminación, los compartimentos alcanzarán un equilibrio. Si tomáramos una muestra del compartimento central, la concentración del fármaco se medirá como 0,5g/L.

Todo esto en ausencia de eliminación. Si el fármaco se eliminara del compartimento central a una tasa dependiente de la concentración, se introduce más complejidad en el modelo. Supongamos ahora que la tasa de difusión entre compartimentos es más rápida que la tasa de eliminación. La gráfica de concentración tendrá ahora dos fases distintas: distribución inicial rápida y eliminación tardía lenta.

Esto nos lleva a la gráfica de aspecto familiar del declive biexponencial, con dos fases distintas de cambio en la concentración del fármaco:

• La fase de distribución es el rápido declive inicial de la concentración sérica del fármaco
• La fase de eliminación es el lento declive de la concentración del fármaco, sostenido por la redistribución del fármaco desde las reservas tisulares.

Se puede ver cómo este modelo se presta a una complejidad cada vez mayor. Teniendo en cuenta que cada pequeña laguna de fluido en el cuerpo humano puede ser vista como su propio compartimento individual, uno puede volverse bastante loco tratando de modelar con precisión la farmacocinética. Para mantener la cordura, hay que simplificar todo esto en algo fácilmente comprensible para la mente humana. Por ejemplo, en la práctica, en la anestesia normalmente sólo hay que considerar tres compartimentos: sangre, tejidos magros y grasa.

El modelo de tres compartimentos

Considere un fármaco altamente liposoluble. Cuando se administra en bolo, se distribuye rápidamente en todos los tejidos, incluidos el músculo magro y la grasa. Sin embargo, el músculo magro contiene poca grasa y, por tanto, es un mal reservorio de almacenamiento para el fármaco. El fármaco se elimina de ese compartimento aproximadamente a la misma velocidad que de la sangre. Sin embargo, el compartimento de la grasa absorbe una gran cantidad del fármaco. Después de un tiempo, gran parte del fármaco se ha eliminado de la sangre circulante y del tejido magro; en esta etapa, el compartimento de la grasa comienza a actuar como una fuente del fármaco, completando los niveles séricos a medida que se produce la eliminación.

Este es, pues, el gráfico del modelo de tres compartimentos. En este escenario hay tres fases distintas: distribución, eliminación y liberación tisular lenta.

La fase de distribución termina cuando las concentraciones alcanzan sus máximos en los compartimentos periféricos.

Llamar a la siguiente fase «fase de eliminación» es probablemente incorrecto, pero es un período durante el cual el principal efecto sobre la concentración del fármaco es de hecho la eliminación. Esta fase finaliza cuando la concentración del compartimento lento es mayor que la concentración tisular y el aclaramiento total se ralentiza por la redistribución gradual del fármaco en el compartimento sanguíneo.

La última fase se denomina fase «terminal», también denominada a veces de forma confusa fase de eliminación. En realidad, durante esta fase la eliminación es bastante lenta porque la concentración del fármaco en el compartimento central es mínima. El principal factor definitorio que afecta a la concentración del fármaco durante esta fase es la redistribución del fármaco almacenado fuera del compartimento lento.

Este tipo de gráfico complejo se denomina curva poliexponencial, ya que la curva tiene múltiples exponentes.

Una función poliexponencial puede describirse matemáticamente como la suma de todos sus exponentes:

C(t) = Ae-αt + Be-βt + Ce-γt

donde

• t es el tiempo transcurrido desde el bolo
• C(t) es la concentración de fármaco
• A, B y C son coeficientes que describen las funciones exponenciales de cada fase
• α, β y γ son exponentes que describen la forma de la curva de cada fase

La curva trifásica tiene implicaciones para predecir y describir la vida media del fármaco.

Cada una de las tres fases tiene su propio gradiente distinto, que describe la «vida media» del fármaco durante esa fase de distribución. Obviamente, al principio, después del bolo, la vida media será muy corta. Sin embargo, la vida media total («terminal») del fármaco puede ser muy larga (es decir, la fase de distribución que culmina con la eliminación final de todo el fármaco por los mecanismos de eliminación).

¿Cuál es la vida media más importante? Por lo general, los libros de texto médicos dan ingenuamente la semivida más larga, que suele ser la semivida terminal y que a menudo exagera la duración del efecto de un fármaco en el organismo. En una vida media terminal después de un bolo de tiopentona, por ejemplo, apenas hay fármaco en el torrente sanguíneo, y ciertamente poco efecto residual del fármaco.

Extensión ad absurdum

Es posible dejarse seducir por la elegancia matemática y fisiológica del modelado de compartimentos múltiples y crear modelos cada vez más complejos. Aquí hay uno de Gerlowski y Jain (1983)

Para estar seguros, que parece muy autorizado. Mirando este modelo, uno podría hincharse de confianza, pensando que predecirá el comportamiento de su droga con un alto grado de precisión. Por desgracia, esto es una ilusión. Considere:

• Hay que predecir con exactitud la velocidad de difusión a todos esos órganos
• Hay que predecir la afinidad de esos órganos y tejidos por el fármaco
• Hay que suponer un flujo sanguíneo estable hacia ellos, o modelar los cambios en el flujo sanguíneo para reflejar con exactitud lo que ocurre en el organismo
• Hay que tener en cuenta lo que podría ocurrir bajo estrés fisiológico, como en una enfermedad crítica, que afecta a todas las variables mencionadas
• Para probar su modelo, tendrá que recoger muestras de tejido humano (buena suerte convenciendo a sus voluntarios sanos) o tendrá que experimentar con animales (en cuyo caso buena suerte escalando sus resultados a proporciones humanas)

Por lo tanto, en cada paso del camino el aumento de la complejidad del modelo conduce a una mayor inexactitud, con -algunos podrían argumentar- un beneficio mínimo en términos de información adicional o precisión predictiva. En términos de utilidad del modelo por dólar gastado, el rendimiento de su inversión se estanca rápidamente con los modelos farmacocinéticos complejos, y una compañía farmacéutica ciertamente no va a pagar por algo como la monstruosidad de Gerlowski/Jain mostrada arriba. Aparte de estas crudas consideraciones mercenarias, el principio de Conservación del Esfuerzo dicta que se debe utilizar el modelo más simple que siga siendo razonablemente bueno para predecir el comportamiento de su medicamento.

Representaciones de los modelos de compartimentos múltiples

El diagrama de abajo fue tomado de Gupta y Eger, 2008. Se trata de un ejemplo de modelo «hidráulico» de distribución para agentes anestésicos. Como tal, es un bello ejemplo. El paciente se representa como una serie de cubos interconectados, lo que ayuda a apreciar visualmente la capacidad relativa de cada compartimento. Por lo que sé, este diagrama (utilizado en un artículo de 2008) tiene su origen en el capítulo de Eger del libro de texto de Papper y Kitz de 1963. Edmond Eger debe haber sido coautor del segundo artículo con Gupta 45 años después en su imposiblemente larga carrera (aparentemente el hombre tiene más de 500 publicaciones). El diagrama en sí es tan bueno que pide ser reproducido en su forma original. Incluso hay un pequeño pulpo al acecho en el depósito de anestesia.

Este es un excelente ejemplo de cómo representar eficazmente la información visual, y debería tomarse como modelo para el diseño gráfico médico. Sin embargo, el candidato al examen con poco tiempo necesitará algo más sencillo.

El candidato al examen tiene dos necesidades específicas de un modelo de distribución de compartimentos:

• Debe contener toda la información importante, es decir todo lo que los examinadores necesitarán ver de una demostración
• Debe ser posible dibujarlo rápidamente, porque puede ser necesario reproducirlo en un viva
• Debe ser sencillo para que personas con cero talento puedan reproducirlo con fiabilidad en una situación de estrés

Las siguientes representaciones son, por tanto, de uso común entre el empobrecido público examinador:

Esta burda representación tiene además la ventaja de ser un emblema históricamente clásico de la farmacocinética. Al ser fácil de dibujar a mano, también era fácil de dibujar en la pizarra en la época anterior a los recursos de autoaprendizaje en línea y al FOAM. Como tal, estas imágenes evocarán en el anciano examinador cálidos recuerdos de auditorios polvorientos y el olor a polvo de tiza. En resumen, esto debería considerarse como la forma más eficaz de describir el modelo multicompartimental de distribución de fármacos en el entorno de un examen formal.

En este modelo, los volúmenes se identifican previsiblemente como V (V1 a V3 para el modelo de tres compartimentos). Si te sientes especialmente generoso, también podrías añadir el sitio de efecto, que es un compartimento minúsculo pero que aporta algo (después de todo es el objetivo del fármaco) y que se representa convencionalmente como Ve. La cinética de distribución de un compartimento a otro suele describirse como Kxy, donde x es el compartimento desde el que se distribuye el fármaco e y es el compartimento al que va el fármaco. De este modo, la distribución de un bolo desde el compartimento central V1 al compartimento periférico V2 se etiquetaría como K12.

El bolo de fentanilo como ejemplo de modelización de compartimentos múltiples

El ejercicio 7 del primer trabajo de 2010 pedía a los candidatos que «dibujaran la curva de concentración-tiempo para un bolo intravenoso de fentanilo». Aunque las palabras mágicas «compartimento» y «modelo» nunca fueron utilizadas por los examinadores, esta fue una excelente oportunidad para que este autor recurriera al fentanilo como ejemplo de un fármaco que requiere una modelización farmacocinética compleja.

Aquí hay un excelente gráfico de un estudio en ratas de 1981 realizado por Hug y Murphy.

Las ratas macho (aproximadamente 50 de ellas) recibieron una dosis de 50μg/kg de fentanilo a través de la vena de la cola, y luego se sacrificaron seis a la vez en cada intervalo de tiempo. A lo largo de este breve lapso de tiempo, la concentración plasmática demuestra un patrón clásico de distribución en dos fases, con una vida media de distribución muy corta (α = 7,9 min) y una vida media de eliminación mucho más larga (β = 44,5 min). Las concentraciones tisulares demuestran claramente una distribución temprana y rápida en la grasa, seguida de una redistribución y eliminación más lenta que se produce aproximadamente a la misma velocidad en cada compartimento.

Para concluir, esta última imagen de Hug y Murphy sería el gráfico rápido ideal para reproducir en el viva, ya que también incorpora la increíblemente lenta vida media γ terminal del fentanilo, que se debe a su redistribución fuera del compartimento de la grasa y que puede tardar horas.

Uno puede sacar este gráfico para ilustrar el modelo de tres compartimentos muy fácilmente, ya que hay un claro proceso de distribución en tres fases. En circunstancias ideales, uno no debería tardar más de 5 minutos con su explicación.

Limitaciones de la modelización de compartimentos

La representación de la distribución de los fármacos mediante la modelización matemática de compartimentos tiene varias limitaciones, que son en parte pragmáticas y en parte consecuencias de varias suposiciones que hacemos sobre la farmacocinética.

Por ejemplo, algunas de las suposiciones y falacias comunes son las siguientes:

1) Que el compartimento central es el único compartimento del que se elimina el fármaco. Por supuesto que no es así, como por ejemplo en el caso del cisatracurio, donde el fármaco se degrada espontáneamente sin importar en qué parte del cuerpo se encuentre, es decir, la eliminación se produce en numerosos compartimentos simultáneamente.

2) Que el modelo multicompartimental es más preciso cuantos más compartimentos tenga. Por supuesto que no lo es, y a menudo los datos de concentración plasmática derivados de un modelo de dos compartimentos coinciden con los datos empíricos al menos tan bien como la predicción multicompartimental. Por ejemplo, Levy et al (1969) descubrieron que la concentración plasmática del LSD se predecía muy bien utilizando sólo dos compartimentos, y que era «prácticamente imposible, en la mayoría de los casos, distinguir entre un sistema de dos compartimentos y uno más complejo farmacocinético sobre la base de las concentraciones plasmáticas solamente». Para que conste, los autores administraron 2μg/kg de LSD a cinco voluntarios y luego midieron su capacidad para resolver problemas matemáticos.

3) El modelo matemático puede incluir varios compartimentos (por ejemplo, el cerebro), pero puede ser muy poco conveniente verificar la concentración de la droga en ese compartimento mediante un muestreo (por ejemplo, mediante una biopsia cerebral). Acabamos confiando en las muestras de los compartimentos más fácilmente accesibles (p. ej., el plasma sanguíneo), pero, como se ha mencionado anteriormente, los modelos multicompartimentales y los modelos de dos y tres compartimentos son prácticamente indistinguibles cuando sólo se toman muestras de plasma, lo que hace que el modelado de órganos específicos sea muy poco fiable.