Pequeños comienzos: ¿Son importantes? La importancia de la invasión linfovascular en el cáncer de mama temprano

En la era de la terapia a medida, la evaluación del tratamiento sistémico del cáncer de mama ha estado cada vez más dominada por la consideración de las características biológicas del tumor y del huésped. Los factores pronósticos establecidos del cáncer de mama -los que determinan la historia natural del cáncer de mama- incluyen el estado de los ganglios axilares, el tamaño del tumor, el grado histológico, el estado de los receptores hormonales, la expresión de HER-2 y la presencia de invasión linfovascular. Estos factores a menudo informan de las decisiones sobre el uso de la terapia sistémica adyuvante. En cambio, los marcadores predictivos como la expresión del receptor de estrógeno (RE) alfa, el receptor de progesterona y la proteína HER-2 son herramientas poderosas para seleccionar determinados tipos de terapia. Las técnicas para examinar simultáneamente una miríada de factores genómicos, transcripcionales o proteómicos, las llamadas «ómicas», dominan actualmente este campo.

En esta era molecular, es importante reflexionar sobre la importancia que sigue teniendo la histopatología clásica. Una de estas características es la identificación de la invasión linfovascular. Su importancia en el pronóstico se sugirió en la conferencia de consenso de St Gallen de 2007 ( 1 ) cuando se identificó la invasión linfovascular extensa como un factor para identificar a las mujeres con riesgo moderado frente al riesgo bajo de recurrencia. Estos estudios histológicos clásicos han sido ampliados por el análisis inmunohistoquímico. Por ejemplo, los estudios inmunohistoquímicos de la densidad microvascular evaluada por marcadores vasculares como los antígenos CD31 y CD34 han mostrado habitualmente una asociación entre la extensión de la tinción y una mayor probabilidad de enfermedad metastásica posterior ( 2 ), un intervalo libre de recaída más corto y una menor supervivencia global en pacientes con cánceres de mama con ganglios negativos y RE negativos ( 3 ). Se ha demostrado que la presencia del tumor en los pequeños espacios linfáticos peritumorales, independientemente de la densidad linfovascular, desempeña un papel fundamental en la progresión del tumor ( 4 ). El D2-40 o podoplanina, un nuevo anticuerpo, tiñe selectivamente el endotelio de los vasos linfáticos. La utilidad de este anticuerpo como marcador específico para la detección de la invasión linfovascular en el trabajo patológico de rutina está evolucionando ( 5 , 6 ). Estudios recientes ( 7 , 8 ) han demostrado una mayor sensibilidad para la detección de la invasión linfovascular por D2-40 que por la detección histológica de rutina o la invasión vascular detectada por CD31. Sigue existiendo controversia con respecto al proceso por el que las células tumorales acceden a través de los linfáticos preexistentes o a través de los linfáticos recién formados en el frente invasivo del tumor; la invasión de los canales linfáticos detectada por D2-40 junto con la alta densidad de microvasos CD31 se ha asociado con el resultado en el cáncer de mama, como se ha demostrado en los análisis univariantes y multivariables.

Varios estudios han demostrado sistemáticamente que la invasión linfovascular es un factor pronóstico adverso para la recaída y la supervivencia en pacientes con ganglios negativos en combinación con otros factores de riesgo como el grado y el tamaño del tumor y el estado del receptor ( 9 ). Se ha planteado la necesidad de realizar investigaciones prospectivas para definir su papel individual. En este número de la revista, Ejlertsen et al. ( 10 ) informan de un análisis exhaustivo del valor pronóstico de la invasión linfovascular en los tumores de 15 659 mujeres inscritas en el registro del Grupo Cooperativo Danés de Cáncer de Mama entre 1996 y 2002. El objetivo del estudio era evaluar si la invasión linfovascular era un único factor pronóstico independiente para estratificar a las pacientes con cáncer de mama precoz como de bajo riesgo o de alto riesgo de recidiva. La presencia de invasión linfovascular se observó sólo en el 15% de los tumores. Se observó una diferencia estadísticamente significativa en el intervalo libre de enfermedad del cáncer invasivo a los 5 años: 79,5% (intervalo de confianza del 95% = 78,7% a 80,2%) para las pacientes sin invasión linfovascular frente a 54,5% (IC del 95% = 52,4% a 56,6%) para las pacientes con invasión linfovascular. Estas diferencias se reflejaron en las tasas de supervivencia global del 87,3% (IC del 95% = 86,7% a 87,8%) y del 66,0% (IC del 95% = 64,1% a 67,9%) en los pacientes sin y con invasión linfovascular, respectivamente, y persistieron en el análisis multivariable. Por último, el estudio arroja el resultado inesperado y un tanto decepcionante de que la invasión linfovascular se asoció con un resultado adverso en pacientes con alto riesgo de recidiva según otros factores pronósticos reconocidos, pero no en aquellos con bajo riesgo según los mismos criterios. Por lo tanto, aparentemente no es útil como medio para subdividir el grupo de bajo riesgo, el grupo en el que muchos clínicos y pacientes desearían recibir asistencia. Este hallazgo no concuerda con las recomendaciones del consenso de St. Gallen de 2007, en las que se consideraba que la invasión linfovascular extensa era suficiente para elevar a los pacientes de bajo riesgo a riesgo moderado de recidiva.

Los puntos fuertes de este estudio son varios. Procede de una base de datos de ámbito poblacional de prácticamente todas las mujeres diagnosticadas de cáncer de mama en Dinamarca durante un periodo de 7 años, que fueron tratadas según algoritmos estándar y cuyos tumores se analizaron de forma preespecificada en función de múltiples factores, incluida la invasión linfovascular. Ha mostrado la asociación esperada entre la invasión linfovascular y otras características de mal pronóstico como con el estado ganglionar positivo, el tamaño del tumor mayor de 2 cm, la histología ductal, el grado 2 o 3, la negatividad del RE y el uso de terapia endocrina adyuvante y/o quimioterapia ( P < .001 para cada uno). Esta concordancia con otros trabajos da credibilidad a los resultados de este estudio. Por último, la prueba es de «baja tecnología» y teóricamente podría realizarse en prácticamente cualquier laboratorio de diagnóstico, aunque requiere dos cosas: la inversión de un valioso tiempo del patólogo y la disponibilidad de criterios estandarizados que se reproduzcan fácilmente en todos los laboratorios de patología.

Las limitaciones del estudio también son reales. No se documentó la reproducibilidad de la determinación de la invasión linfovascular ni su extensión, sino que se utilizó un punto de corte dicotómico de presente o ausente. No se realizaron pruebas de HER-2, y el período de estudio precedió al uso rutinario de varias terapias adyuvantes contemporáneas, como los inhibidores de la aromatasa, la terapia anti-HER-2 y los taxanos. Lo más importante es que incluso esta gran muestra puede ser demasiado pequeña para asegurarnos de una de las principales conclusiones del estudio: que la invasión linfovascular se asocia con un peor resultado en todos los subconjuntos de pacientes, excepto en aquellos con bajo riesgo de recurrencia. Esta última conclusión se basa en el hallazgo de invasión linfovascular en 54 mujeres de bajo riesgo de las aproximadamente 15.000 estudiadas. Por lo tanto, es posible que este hallazgo represente simplemente el juego del azar y no un hallazgo de fondo, a pesar de la importancia estadística.

Dos cuestiones clave para el futuro son la determinación de los determinantes moleculares que desempeñan un papel en la invasión linfovascular y las implicaciones clínicas de sus alteraciones. Este estudio proporciona una oportunidad sin precedentes para evaluar el impacto clínico de los nuevos marcadores de invasión linfovascular como el CD31 y el D2-40 en especímenes bien anotados de una población muy grande y no seleccionada; es concebible que dicha tinción pueda perfeccionar nuestra capacidad para discriminar el pronóstico con mayor precisión. Además, se está evaluando la utilidad de las terapias antiangiogénicas en el cáncer de mama. Dos ensayos en cáncer de mama metastásico ( 11 , 12 ) han respaldado el papel del bevacizumab junto con el tratamiento con taxanos, y se está evaluando su utilidad en el cáncer de mama de alto riesgo en fase inicial. Se ha sugerido que la quimioterapia de baja dosis semanal o metronómica podría tener cualidades antiangiogénicas ( 13 ). Los inhibidores de moléculas pequeñas multiobjetivo con efectos antiangiogénicos se están probando clínicamente en el cáncer de mama. Se necesitan urgentemente marcadores predictivos para estos enfoques. Si los marcadores que se asocian con la invasión linfovascular también podrían predecir el éxito de la terapia antiangiogénica es un área de investigación.

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