A lo largo de la historia de la humanidad, se ha visto que pocas enfermedades médicas son tan devastadoras en sus efectos como la depresión mayor. Y desde la década de 1950, con la llegada de la primera generación de antidepresivos, ha quedado patente que la depresión es un trastorno biológico. Esto ha generado el tremendo desafío intelectual de cómo entender las bases materiales y reductoras de una enfermedad de tristeza maligna.
Tanto los componentes trágicos como el desafío intelectual de la depresión se han profundizado en la última década con una serie de informes de gran visibilidad que indican que la depresión mayor prolongada está asociada con la atrofia dentro del sistema nervioso central. Un informe publicado en este número de PNAS por Czéh et al. (1) añade apoyo a una posible vía para revertir estos cambios morfológicos.
Dicha atrofia se centra en una región del cerebro llamada hipocampo. Esta estructura desempeña un papel crítico en el aprendizaje y la memoria, y la magnitud de la pérdida de volumen del hipocampo (casi el 20% en algunos informes; refs. 2-4) ayuda a explicar algunos déficits cognitivos bien documentados que acompañan a la depresión mayor. Se trata de estudios cuidadosos y bien controlados, en los que la atrofia era demostrable tras controlar el volumen cerebral total y podía disociarse de variables como los antecedentes de tratamiento antidepresivo, la terapia electroconvulsiva o el consumo de alcohol. Además, las depresiones más prolongadas se asociaron a una atrofia más grave.
Estos hallazgos de atrofia del hipocampo plantean preguntas inmediatas. En primer lugar, ¿es permanente? Tentativamente, este parece ser el caso, ya que la atrofia persistió hasta décadas después de que las depresiones estuvieran en remisión. Además, la extensión de la atrofia no disminuyó con el aumento de la duración de la remisión (2-4).
En segundo lugar, ¿la atrofia del hipocampo surge como resultado de la depresión, o precede e incluso predispone a la depresión? Hay poca evidencia para esto último (discutido en la ref. 5), y la mayoría en el campo asume tácitamente que este cambio morfológico es una consecuencia de la biología que subyace a los aspectos afectivos (estado de ánimo) de la enfermedad.
Más desafiante, ¿cuáles son las bases celulares de la atrofia persistente? Existen algunos mecanismos candidatos plausibles, todos ellos construidos en torno a las numerosas formas en que la depresión mayor es, en última instancia, un trastorno relacionado con el estrés. El estrés sostenido tiene tres efectos adversos relevantes en la morfología del hipocampo. En primer lugar, puede provocar la retracción de los procesos dendríticos en las neuronas del hipocampo (revisado en la ref. 6). Aunque esto podría causar una atrofia del volumen total del hipocampo secundaria a la pérdida de volumen de la neuropila, es poco probable que sea relevante en este caso, ya que la retracción revierte fácilmente con la disminución del estrés. Un segundo efecto adverso del estrés es la inhibición de la neurogénesis en el hipocampo adulto (revisado en la ref. 7). Por último, en algunos estudios, aunque no en todos, el estrés sostenido puede causar la pérdida de neuronas preexistentes en el hipocampo (es decir, neurotoxicidad) (revisado en la ref. 8). Tanto la inhibición de la neurogénesis como la neurotoxicidad inducidas por el estrés podrían ser relevantes para la atrofia del hipocampo. Varios estudios heroicamente obsesivos han informado de los resultados de los recuentos celulares postmortem en las regiones corticales frontales de los cerebros de los depresivos, indicando la pérdida de células (9, 10); deben realizarse estudios similares en el hipocampo para determinar qué mecanismo(s) celular(es) subyace(n) a la pérdida de volumen.
Una cuestión aún más desafiante es cuál es la causa próxima de la pérdida de volumen. Un sospechoso habitual es la clase de hormonas llamadas glucocorticoides (siendo la versión humana el cortisol). Estos esteroides son segregados por la glándula suprarrenal en respuesta al estrés, y décadas de trabajo han demostrado que tienen una variedad de efectos adversos en el cerebro, centrados en el hipocampo (que contiene cantidades considerables de receptores para los glucocorticoides). Los efectos incluyen la retracción de los procesos dendríticos, la inhibición de la neurogénesis y la neurotoxicidad (revisado en la ref. 8). Además, la pérdida de volumen del hipocampo se produce en el síndrome de Cushing (en el que hay una hipersecreción de cortisol, secundaria a un tumor) (11). Además, aproximadamente la mitad de los individuos con depresión mayor hipersecretan cortisol. Por último, los individuos de estos estudios que demostraron la atrofia del hipocampo tenían más probabilidades de haber sufrido el subtipo de depresión con las tasas más altas de hipercortisolismo (2, 3). Por lo tanto, existen considerables pruebas correlativas que implican a los glucocorticoides. No obstante, ningún estudio ha demostrado todavía que dicha atrofia sólo se produzca, o incluso que sea más probable que se produzca, entre los depresivos que son hipercortisolémicos.
Con estas diversas piezas que han surgido en los últimos años, otra pregunta razonable es si se puede hacer algo con respecto a la atrofia, y aquí es donde entran los emocionantes hallazgos de Czéh et al. (1). Varios estudios realizados con roedores indican que algunos de los tratamientos estándar para la depresión, como la administración de fármacos antidepresivos o el uso de terapia electroconvulsiva, tienen efectos en el hipocampo que deberían contrarrestar los registrados en la depresión mayor. Por ejemplo, una clase de fármacos antidepresivos evita la retracción de los procesos dendríticos inducida por el estrés (12, 13). Además, tanto los fármacos antidepresivos como la terapia electroconvulsiva aumentan la neurogénesis adulta en el hipocampo (14, 15). El trabajo de Czéh et al. representa una importante ampliación de estos hallazgos en dos sentidos. En primer lugar, ahora informan de efectos similares de un fármaco antidepresivo en el hipocampo de los primates. Y, lo que es más importante, se trata de la primera demostración de este tipo con un modelo animal de depresión, y no en sujetos «no deprimidos».
En el estudio participaron musarañas arborícolas, un primate prosimio que los autores han utilizado durante mucho tiempo en un modelo de depresión inducido por conflictos psicosociales y subordinación social (16). Los sujetos se sometieron a 5 semanas de este tipo de estrés, con tratamiento durante las últimas cuatro con vehículo o con el antidepresivo tianeptina. Así, de forma obviamente artificial, el curso temporal del estrés y del tratamiento antidepresivo modela aproximadamente lo que podría experimentar un humano deprimido y medicado.
Los autores demostraron por primera vez que en los animales no tratados con tianeptina, el estrés psicosocial indujo algunas alteraciones neurobiológicas y fisiológicas que recuerdan a las observadas en los depresivos humanos. Los niveles basales de cortisol aumentaron ≈50%. La espectroscopia de resonancia magnética de protones del cerebro indicó disminuciones del 13-15% en las medidas de viabilidad y función neuronal (el marcador neuroaxonal N-acetil-aspartato), el metabolismo cerebral (creatina y fosfocreatina) y el recambio de membranas (compuestos que contienen colina). En cambio, no hubo cambios en un marcador glial de viabilidad (mio-inositol). Además, el estrés psicosocial provocó una disminución de aproximadamente el 30% en la proliferación de nuevas células en el hipocampo. Por último, dicho estrés se asoció con una tendencia no significativa a la disminución del volumen total del hipocampo.
Luego, para completar la historia, los autores demostraron que la tianeptina prevenía muchos de estos cambios inducidos por el estrés. Entre ellos se encontraban las alteraciones espectroscópicas, la inhibición de la proliferación celular y un aumento significativo del volumen del hipocampo (en comparación con los animales de estrés + vehículo). De importancia (véase más adelante), la tianeptina no impidió el aumento de los niveles de cortisol inducido por el estrés.
En general, se trata de hallazgos impresionantes e importantes. Czéh et al. han demostrado que un modelo de primate de «depresión» inducida por el estrés induce signos de disminución del metabolismo y de la función neuronal, así como de la proliferación celular. Además, el hecho de que sólo hubiera una tendencia a la disminución del volumen del hipocampo se explica fácilmente como un reflejo de la duración relativamente corta del factor de estrés; los estudios en humanos sugieren que la atrofia del hipocampo sólo es demostrable después de una depresión mayor a escala de años. Por último, los autores demuestran que el tratamiento antidepresivo previene estas alteraciones neurobiológicas.
Naturalmente, estos hallazgos plantean algunos interrogantes, y varias piezas de este rompecabezas aún no encajan en su sitio.
A primera vista, una implicación emocionante de este estudio es la sugerencia de que la pérdida de volumen del hipocampo en la depresión prolongada surge de la inhibición de la proliferación de las células del hipocampo, y que el tratamiento antidepresivo normaliza la primera evitando la segunda. Sin embargo, los cuidadosos datos de Czéh et al. argumentan en contra de esta idea, al menos en su modelo. La neurogénesis en el hipocampo adulto está restringida a la zona subgranular, y las neuronas recién nacidas parecen migrar sólo hasta la cercana capa granular dentada. Para los neófitos en neuroanatomía del hipocampo, esto significa que la revolución en la neurogénesis adulta se produce por completo en una subsección bastante pequeña del hipocampo; se ha debatido sobre cuánta neurogénesis adulta se produce y cuánto recambio hay en las neuronas del giro dentado adulto (17). Por lo tanto, si los cambios en el volumen general del hipocampo son secundarios a los cambios en la proliferación celular, se podría predecir que (i) el estrés psicosocial llevaría a una marcada reducción del volumen de la capa granular dentada, y (ii) esto se evitaría con la tianeptina. En cambio, no se observó ninguna de las dos cosas.
No es inmediatamente obvio hasta qué punto estos resultados se generalizan a otros antidepresivos. La gran mayoría de los antidepresivos de uso clínico actúan aumentando la disponibilidad sináptica de los neurotransmisores monoamínicos. Aunque los más conocidos son los inhibidores específicos de la recaptación de serotonina, como el Prozac, otros fármacos eficaces también bloquean la recaptación de norepinefrina y/o dopamina. En consonancia con la implicación de la serotonina, existen pruebas de que una mayor disponibilidad de serotonina puede estimular la proliferación celular en el hipocampo (18, 19). Sin embargo, la tianeptina es un antidepresivo claramente atípico (con una eficacia clínica supuestamente limitada), que aumenta la recaptación de serotonina. Por lo tanto, disminuye las concentraciones de serotonina sináptica, en lugar de aumentarlas.
En los estudios clínicos en humanos hay más pruebas de que estos resultados pueden no extenderse automáticamente a otros antidepresivos. En la declaración más amplia de lo que sugiere el estudio actual, la administración de antidepresivos no sólo puede curar los síntomas afectivos de la depresión, sino que también puede revertir algunos correlatos neurobiológicos inquietantes de la depresión. Sin embargo, hay que recordar que los estudios originales que relacionan la depresión con la atrofia del hipocampo no demostraron dicha atrofia en individuos deprimidos. En cambio, demostraron la relación en individuos que llevaban años o décadas de remisión de la depresión, y dichas remisiones se debían, en la mayoría de los casos, a la eficacia terapéutica de los fármacos antidepresivos (2-4). La tianeptina se introdujo recientemente y actualmente sólo se utiliza en Europa. Así pues, la bibliografía sobre humanos (en la que todos los estudios procedían de grupos con sede en Estados Unidos) sugiere que la atrofia del hipocampo puede seguir produciéndose en la depresión (y persistir a pesar de la remisión de la depresión) en individuos tratados con los antidepresivos más antiguos y tradicionales.
Un último conjunto de preguntas gira en torno a la compleja cuestión de los vínculos causales entre los correlatos descubiertos. ¿Qué factores contribuyen a la depresión y cuáles son sus consecuencias? Se pueden construir varios escenarios. En el primero (Fig. 11A), un conjunto de factores que interactúan entre sí y que implican una vulnerabilidad biológica dan lugar a una depresión y a sus síntomas afectivos asociados (flecha 1). El hipercortisolismo se da en aproximadamente la mitad de los sujetos. Una extensa literatura demuestra que dicho hipercortisolismo puede ser tanto una respuesta a los estresores que preceden a la depresión (flecha 2) como a la propia depresión (flecha 3), y puede, a su vez, contribuir a la sintomatología afectiva (flecha 4) (20). En este modelo, estos síntomas dan lugar a las anomalías del hipocampo (flecha 5), que luego contribuyen a los déficits cognitivos de la depresión sostenida (flecha 6).
Representaciones esquemáticas de tres modelos diferentes que relacionan los síntomas afectivos y cognitivos de la depresión con los cambios morfológicos y funcionales en el hipocampo. Véase el texto para una explicación más completa.
En un segundo escenario relacionado (Fig. (Fig.11B), los síntomas afectivos y el hipercortisolismo surgen por las mismas razones que en la Fig. Fig.11A. En este modelo, el hipercortisolismo es directamente responsable de las alteraciones estructurales y funcionales en el hipocampo (Fig. (Fig.11B, flecha 5).
La mayoría en el campo, sospecho, suscribiría alguna versión de la Fig. Fig.11 A o B. Sin embargo, algunos investigadores han propuesto un modelo muy diferente (cf. ref. 21; Fig. 11C), uno en el que hay una neurogénesis hipocampal deteriorada como punto de partida (reflejando algún tipo de anormalidad en el desarrollo). En este modelo, dicha neurogénesis embotada precede y predispone a la depresión y a sus síntomas afectivos y cognitivos (Fig. (Fig.11C, flecha 1), y la pérdida de volumen global del hipocampo es una consecuencia directa de la neurogénesis alterada (Fig. (Fig.11C, flecha 2). En las variantes de este modelo, el hipercortisolismo puede o no preceder a la neurogénesis alterada, y puede o no contribuir directamente a ella. La mayoría de los especialistas parecen ser escépticos con respecto a este modelo, en parte porque hay pocos fundamentos biológicos que conecten la tasa de neurogénesis en el hipocampo con estados afectivos como la pena, la impotencia y la anhedonia. Además, hay un problema de especificidad: mientras que los antidepresivos (además de curar a menudo los síntomas afectivos de la depresión) aumentan las tasas de neurogénesis, el fármaco litio (además de curar a menudo los síntomas de la manía) aumenta las tasas de neurogénesis (22).
¿Qué sugieren los hallazgos de Czéh et al. sobre estos modelos? Teniendo en cuenta la advertencia obvia de que el estrés psicosocial en las musarañas arborícolas no puede ser idéntico a una depresión humana importante, sugieren varias cosas. Sus datos se ajustan bien a la Fig. 11A. Los hallazgos específicos no permiten distinguir entre que la tianeptina impida las alteraciones del hipocampo bloqueando el vínculo entre el estrés y la depresión afectiva (es decir, Fig. Fig.11A, flecha 1), o impidiendo el vínculo entre los síntomas afectivos y el hipocampo (Fig. (Fig.11A, flecha 5). Aunque no se sabe casi nada sobre la biología de lo que podría crear la flecha 5 en la Fig. Fig.11A, la flecha 1 se conoce bien y constituye el punto principal en el que tradicionalmente se piensa que los antidepresivos ejercen su acción.
Los datos de Czéh et al. también ofrecen un apoyo limitado a la Fig. Fig.11B. Los animales «deprimidos» en su estudio demostraron niveles elevados de cortisol. Sin embargo, como se ha señalado, el tratamiento con tianeptina no bloqueó dicho hipercortisolismo. Por lo tanto, si el exceso de cortisol contribuye realmente a los cambios en el hipocampo (la premisa de la Fig. 11B), la tianeptina debe estar bloqueando los efectos del cortisol (es decir, Fig. 11B, flecha 5). Cabe destacar que una variedad de antidepresivos más tradicionales han demostrado disminuir los niveles de cortisol (cf. refs. 23 y 24). Es una cuestión de debate si logran esto al embotar la flecha 2 y/o la flecha 3 en la Fig. 11B. También se ha especulado que los antidepresivos disminuyen los síntomas afectivos de la depresión bloqueando la flecha 2, y por lo tanto la flecha 4 en la Fig. 11B (25).
Por último, los datos de Czéh y sus colegas no son compatibles con la Fig. 11C. Lo más evidente es que demuestran que en una población de sujetos seleccionados al azar, el estrés psicosocial, con síntomas de tipo depresivo como factor intermedio, puede perjudicar la neurogénesis del hipocampo, una relación que es opuesta al flujo de flechas de la Fig.11C. Potencialmente, una versión limitada de ese modelo podría ser válida para explicar sus datos. Este sería el caso si el subconjunto de animales que comienza con la tasa basal más baja de neurogénesis fuera el más vulnerable a este modelo de estrés psicosocial. Las técnicas actuales hacen imposible un estudio prospectivo de este tipo.
Obviamente, se necesita más investigación. Sería una gran ayuda para la psiquiatría biológica si algún antidepresivo pudiera prevenir algunos de los correlatos neurobiológicos de la depresión, además de aliviar los síntomas afectivos. Pero hallazgos como éste también apoyan la frecuente batalla cuesta arriba para quienes estudian la depresión, o la padecen, a saber, convencer a los demás de que se trata de un verdadero trastorno biológico, y no de una especie de fracaso de la fortaleza o el espíritu.