Definición del papel de la trimetazidina en el tratamiento de los trastornos cardiovasculares: Algunas ideas sobre su papel en la insuficiencia cardíaca y la arteriopatía periférica | Online Stream

Trimetazidina en la insuficiencia cardíaca crónica

La trimetazidina tiene un efecto bastante bien documentado en la mejora de la función sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo, aunque todavía son escasos los grandes ensayos clínicos debidamente diseñados y controlados con un seguimiento suficiente . Varios informes disponibles también han demostrado la mejora clínica de los pacientes en función de diversos parámetros: mejora de la tolerancia al ejercicio, mejora de la calidad de vida o reducción de la clase de IC de la New York Heart Association (NYHA) . Brottier et al. demostraron que el tratamiento de 6 meses con trimetazidina a razón de 20 mg tres veces al día en pacientes con clase III/IV de la NYHA dio lugar a una mejora de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) del 9 %, medida mediante el método de los isótopos radiactivos, con una reducción simultánea de la FEVI del 16 % demostrada en el grupo del placebo (p = 0,018). Estudios posteriores en pacientes con ICC mostraron resultados similares. Las publicaciones recientes no cuestionan estos resultados. El artículo de 2006 de Morgan et al., basado en un modelo experimental de IC, demostró además que el tratamiento de 12 semanas con trimetazidina redujo los niveles del péptido natriurético auricular (PNA), otro biomarcador de la IC, que ciertamente no se mide en la práctica clínica. Fragasso et al. evaluaron el efecto de añadir trimetazidina (n = 20) o placebo (n = 27) al tratamiento convencional en pacientes con ICC a los que se hizo un seguimiento durante un periodo medio de 13 meses. El grupo de trimetazidina mostró una mejora en la clase de IC de la NYHA (p < 0,0001), en el volumen diastólico final del ventrículo izquierdo (VDVI) (de 98 ± 36 a 81 ± 27 mL; p = 0,04) y en la FEVI (de 36 ± 7 a 43 ± 10 %; p = 0,002) . Mientras tanto, el grupo de placebo mostró un deterioro de estos parámetros, con un aumento del volumen sistólico final del ventrículo izquierdo (VTSVI) (de 142 ± 43 a 156 ± 63 mL; p = 0,20) y del VLAD (de 86 ± 34 a 104 ± 52 mL; p = 0,10), así como una reducción de la FEVI (de 38 ± 7 a 34 ± 7 %; p = 0,02). Como destacaron los autores, a pesar del reducido número de sujetos incluidos en el estudio, los resultados sugieren un efecto beneficioso del tratamiento con trimetazidina; es decir, la inhibición del curso natural de la ICC que implica un deterioro gradual de la función cardiaca con el tratamiento convencional únicamente. En un estudio posterior en el que participaron 50 pacientes con miocardiopatía isquémica, 25 pacientes fueron asignados a recibir tratamiento convencional más trimetazidina, mientras que los 25 pacientes restantes constituyeron el grupo de control . Tras un seguimiento de 6 meses, ambos grupos lograron una reducción insignificante de la clase de la NYHA. El grupo que recibió trimetazidina demostró una reducción considerable de los niveles de péptido natriurético cerebral (BNP) (135 ± 22 frente a 252 ± 44 pg/mL; p < 0,001) y de troponina T cardíaca (cTNT) (p < 0,001), mientras que el grupo de control mostró un aumento de los niveles plasmáticos de BNP (288 ± 46 frente a 239 ± 59 pg/mL; p < 0,02), sin cambios significativos en los niveles de cTNT. La administración de trimetazidina también dio lugar a una mejora significativa de la tolerancia al ejercicio evaluada con una prueba de marcha de 6 minutos (6MWT) (p < 0,01); sin embargo, no se asoció a una mejora significativa de la función sistólica del VI (con valores de FEVI: 28 ± 4 %, 29 ± 5 % y 32 ± 5 %, al inicio, después de 1 mes y 6 meses, respectivamente) . Resultados similares fueron obtenidos por Sisakian et al. , que consiguieron resultados aún más prometedores del uso de trimetazidina en pacientes con miocardiopatía isquémica. En ese estudio se incluyó a un total de 82 pacientes, de los cuales 42 (grupo de estudio) recibieron 35 mg de trimetazidina dos veces al día durante 3 meses además de su tratamiento convencional, y los 42 pacientes restantes constituyeron el grupo de control. La capacidad física basada en pruebas de ejercicio mejoró en 30 ± 20,7 m (de 215 ± 17,5 a 245 ± 20,7 m) en el grupo de trimetazidina, frente a 2,0 ± 18,85 m (de 208,2 ± 12,4 a 210,2 ± 14,2 m) en el grupo de control (p < 0,001) . Un examen ecocardiográfico en el grupo de trimetazidina mostró una mejora de la función sistólica del VI (FEVI) en una media del 3,5 ± 6,72 % (hasta el 38,0 ± 4,8 % desde el valor basal del 34,5 ± 3,8 %), mientras que la mejora en el grupo de control fue sólo del 0,8 ± 8,06 % (hasta el 33,2 ± 5,8 % desde el valor basal del 32,4 ± 5,6 %) (p = 0,05) . Belardinelli et al. demostraron además el efecto de la trimetazidina en la mejora esencial de la relajación del VI dependiente del endotelio, evaluada sobre la base de la reducción de los niveles de malondialdehído (MDA) en plasma (de 3,98 ± 0,69 a 2,15 ± 0,59 mmol/L) y de los hidroperóxidos lipídicos (LOOH) (de 3.72 ± 0,9 a 2,06 ± 0,6 mmol/L) en comparación con el grupo placebo (p < 0,001 para ambos), lo que constituye cierta evidencia de las propiedades antioxidantes del fármaco.

Un estudio muy interesante fue publicado por Tuunanen et al. en 2008 . Sin embargo, también fue muy limitado debido al reducido número de pacientes incluidos. El grupo finlandés incluyó a 19 pacientes con miocardiopatía dilatada. Un total de 12 pacientes fueron incluidos en el grupo de trimetazidina y siete pacientes del grupo de control recibieron placebo. En comparación con el grupo de placebo, el grupo de trimetazidina demostró una mayor mejora de la FEVI (de 30,9 ± 8,5 a 34,8 ± 12 %; p = 0,027); además, resulta interesante el aumento del 11 % de los niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y la reducción de la resistencia a la insulina, que se reflejó en una disminución de los niveles de glucosa en sangre (p = 0,047) y de insulina en sangre (p = 0,031). Sin embargo, la potencia de ese estudio fue insuficiente para discutir cualquier posible efecto de la trimetazidina en la reducción de los procesos inflamatorios o del estrés oxidativo y, por tanto, en cualquier cambio en la funcionalidad de las HDL. En otro estudio de Fragasso et al. se asignó aleatoriamente a pacientes con disfunción sistólica del VI (n = 44) a recibir un tratamiento convencional (n = 19) o un tratamiento convencional más trimetazidina (n = 25). A los 3 meses de seguimiento, la administración de trimetazidina frente al tratamiento convencional solo mostró una mejora de la FEVI (de 35 ± 8 a 42 ± 11 % y de 35 ± 7 a 36 ± 6 %, respectivamente; p = 0,02), una reducción de la clase de la NYHA (p = 0,0001) y una mejora de la calidad de vida (p < 0,0001). El uso de trimetazidina también condujo a una reducción del gasto energético (de 1.677 ± 264 a 1.580 ± 263 kcal/día; p = 0,038).

De hecho, los datos disponibles indican que el tratamiento con trimetazidina puede ser especialmente importante en pacientes con ICC y diabetes mellitus concomitante. De forma similar a los datos presentados en el trabajo de Tuunanen et al. , Fragasso et al. demostraron, analizando a 16 pacientes diabéticos con miocardiopatía isquémica, que el uso de trimetazidina 20 mg tres veces al día conducía a una reducción significativa de la glucemia en ayunas en comparación con el placebo tras un seguimiento de 6 y 12 meses (121 ± 30 frente a 136 ± 40 mg/dL, respectivamente; p = 0.02 y 125 ± 36 mg/dL frente a 140 ± 43 mg/dL; p = 0,19) con una reducción simultánea de la resistencia a la insulina . Sin embargo, estos resultados no se han confirmado en todos los trabajos disponibles. De hecho, los investigadores suecos demostraron que el uso de trimetazidina durante más de un mes en pacientes diabéticos con ICC de clase II o III de la NYHA no mostró superioridad sobre el tratamiento convencional . Además, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de trimetazidina y placebo en cuanto a la tolerancia al ejercicio o la función del VI (la evaluación de la FEVI mediante Doppler tisular en reposo y en esfuerzo sólo mostró un ligero cambio a favor del grupo del estudio) . A pesar de ser un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado, como la mayoría de los estudios anteriores sobre la trimetazidina, sólo incluyó un grupo muy pequeño de pacientes (n = 20), por lo que la afirmación de los autores debe tomarse con precaución. Por el contrario, Gunes et al. demostraron más efectos beneficiosos. Los autores destacaron los beneficios de la trimetazidina en cuanto a la mejora de la función sistólica del VI en pacientes con diabetes e ICC isquémica. El trabajo demostró que el uso de trimetazidina produjo una mejora de la FEVI tanto en los pacientes diabéticos (n = 14) como en los no diabéticos (n = 37) a los 3 meses de seguimiento; sin embargo, la mejora de la función sistólica del VI fue significativamente mayor en el grupo con metabolismo anormal de la glucosa (p < 0,001) . El estudio demostró sistemáticamente los efectos beneficiosos del fármaco, especialmente en este grupo de pacientes. No obstante, sigue habiendo dudas en torno al mecanismo de acción de la trimetazidina que mejora el metabolismo de los hidratos de carbono. Se necesitan más estudios para determinar, en última instancia, si esa relación existe realmente. Una sugerencia muy interesante fue presentada por un grupo de autores chinos que creen que el uso de trimetazidina en una fase temprana del metabolismo anormal de la glucosa en forma de tolerancia alterada a la glucosa o incluso en la fase de prediabetes puede prevenir la cardiomiopatía diabética . Esto se debe a que los pacientes con un metabolismo anormal de la glucosa tienen una reducción significativa del metabolismo de la glucosa y el lactato, así como un aumento de la β-oxidación de los ácidos grasos. El uso de la trimetazidina en las fases tempranas de la enfermedad podría contribuir a la normalización del metabolismo de la glucosa, y el fármaco en sí mismo podría dejar de considerarse sólo en el tratamiento de la ICC para pasar a la prevención de la miocardiopatía diabética . Otro aspecto importante es el efecto del tratamiento con trimetazidina en los cambios electrocardiográficos de los pacientes con ICC y la reducción asociada de los factores de riesgo electrofisiológico de las arritmias auriculares y ventriculares, incluida la muerte súbita cardíaca. Gunes et al. describieron el efecto de la trimetazidina sobre la variabilidad del ritmo sinusal. La adición de trimetazidina 20 mg tres veces al día al tratamiento convencional de la IC durante 3 meses en un grupo de 30 pacientes dio lugar a una mejora de los parámetros del electrocardiograma ambulatorio de 24 horas, como la desviación estándar de los intervalos R-R normales a normales (SDNN) (97,3 ± 40,1 a 110,5 ± 29,2 ms; p = 0,049) y la desviación estándar de las medias de los intervalos R-R normales a normales (SDANN) (80,5 ± 29,0 a 98,3 ± 30,5 ms; p = 0,008). Además, la mejora de la función sistólica del VI (aumento de la FEVI de 33,5 ± 5,1 a 42,5 ± 5,8 %; p < 0,001) y el aumento del SDNN se correlacionaron con el aumento de la FEVI. En otro estudio de los mismos autores, presentaron el efecto de un tratamiento de 6 meses con trimetazidina a razón de 20 mg tres veces al día en pacientes con ICC (n = 36) sobre la duración de la onda P y la dispersión, factores predictivos de la fibrilación auricular, que es un factor que aumenta la mortalidad postoperatoria en pacientes sometidos a injerto de derivación arterial coronaria (CABG). Los autores demostraron que, añadida al tratamiento convencional, la trimetazidina reduce la duración de la onda P (de 106,7 ± 15,8 a 102,2 ± 11,5 ms; p = 0,006) y la dispersión (de 57,2 ± 15.4 a 48,9 ± 10,1 ms; p < 0,001), con una disminución del tamaño de la aurícula izquierda (de 41,5 ± 6,7 a 40,3 ± 6,1 mm; p < 0,001) y una mejora de la FEVI (de 32,7 ± 6,5 a 37,2 ± 5,5 %; p = 0,036). Zemljic et al. describieron el efecto de la trimetazidina sobre la duración del intervalo QT corregido (QTc) en pacientes con ICC isquémica. Este estudio incluyó un total de 42 pacientes con IC de clase II y III de la NYHA, de los cuales 20 recibieron el tratamiento convencional y 22 recibieron 35 mg adicionales de trimetazidina dos veces al día. Al inicio del tratamiento, los grupos no presentaban diferencias significativas en cuanto a los intervalos QTc (p = 0,62); sin embargo, tras 1 mes de tratamiento, sólo se observó una reducción estadísticamente significativa del intervalo QTc en el grupo de la trimetazidina (404 ± 36 ms; p = 0,0002) . Cera et al. estudiaron los efectos de la trimetazidina en el cambio de la duración del QTc en pacientes con ICC. El estudio incluyó a 13 pacientes que recibieron un tratamiento convencional y a 17 pacientes que recibieron adicionalmente trimetazidina. El intervalo QTc se redujo significativamente en ambos grupos, el pico QT aumentó sólo en el grupo de control, la dispersión Tp-Tend (Tp-Te-d) disminuyó sólo en los pacientes que recibieron trimetazidina. En función de la etiología de la ICC, la reducción de la Tp-Te-d resultó ser estadísticamente significativa sólo en los pacientes con ICC isquémica subyacente (65,00 ± 27,14 frente a 36,67 ± 11,55 ms; p = 0,001). Los autores subrayan que aún se desconoce el mecanismo de acción de la trimetazidina responsable de este fenómeno; no obstante, indican los posibles beneficios de la trimetazidina en este grupo de pacientes, como la disminución de la incidencia de arritmias ventriculares.

Ninguno de los estudios anteriores respondía a la pregunta más candente para los médicos: si la trimetazidina reduce la mortalidad global de los pacientes con ICC; es decir, si es un fármaco que puede prolongar la supervivencia. Un análisis post hoc del ensayo de trimetazidina de Villa Pinid’Abruzzo demostró que, en comparación con el tratamiento convencional solo, la adición de trimetazidina redujo significativamente la tasa de hospitalización por exacerbación de la IC (en un 47 %; p = 0,002) y la mortalidad global (en un 56 %; p = 0,0047) en el mes 48 de seguimiento. Además, el grupo de trimetazidina demostró una mejora de la FEVI (p < 0,001 en el mes 48 de seguimiento), una mayor tolerancia al ejercicio y una reducción de la clase de IC de la NYHA. Sin embargo, el estudio se basó en un pequeño grupo de 61 pacientes y, por lo tanto, no tenía la potencia suficiente para que estos resultados fueran fiables . En 2011, Gao et al. publicaron un metanálisis que abarcaba 17 estudios aleatorios del período comprendido entre 1966 y mayo de 2010, que incluían un total de 955 pacientes con ICC. En comparación con el placebo, la administración de trimetazidina se asoció a un aumento de la tolerancia al ejercicio (diferencia media ponderada de 30,26 s; p < 0,01), a una reducción de la clase de la NYHA (DMP 0,41; p < 0,01), a una mejora de la FEVI en pacientes con IC isquémica (DMP 7,37 %; p < 0,01) y con IC no isquémica (DMP 8,72 %; p < 0,01). Además, el uso de trimetazidina en el grupo de pacientes con ICC redujo la tasa de eventos CV y de hospitalizaciones (RR 0,42; IC 95 % 0,30-0,58; p < 0,00001), y lo que es más importante, se demostró una reducción de la mortalidad global (RR 0,29; IC 95 % 0,17-0,49; p < 0,00001) (Tabla 2). Hay que destacar que los estudios incluidos en ese metanálisis no tenían la potencia suficiente para evaluar el efecto de la trimetazidina sobre los criterios de valoración predeterminados y, por tanto, los resultados de este metanálisis no deben considerarse decisivos. Un año después, Zhang et al. presentaron otro metanálisis sobre el uso de trimetazidina en pacientes con ICC. En esta ocasión, se evaluaron 16 estudios aleatorios, con 884 pacientes en el grupo de estudio. Al igual que el metaanálisis anterior, éste demostró que el uso de trimetazidina se asociaba a una mejora de la FEVI (DMP 6,46 %, p < 0,0001), a un aumento de la tolerancia al ejercicio (DMP 63,75 s, p < 0,0001), a una reducción de la clase de la NYHA (DMP -0.57; p = 0,0003), disminución de la VESL (DMP -6,67 mm, p < 0,0001) y de la VLAD (DMP -6,05 mm, p < 0,0001), disminución de los niveles de BNP (DMP -203,40 pg/mL, p = 0,0002) y reducción de la tasa de hospitalización CV (RR 0,43, p = 0,03). Sin embargo, no se observó una reducción de la mortalidad global (RR 0,47, p = 0.27) (Tabla 2) . Este metaanálisis tenía limitaciones similares a las del análisis realizado por Gao et al. . Muy recientemente, en marzo de 2013, Fragasso et al. publicaron los resultados de un amplio estudio multicéntrico y retrospectivo, que incluyó a 669 pacientes con ICC (de los cuales 362 recibieron trimetazidina). Un seguimiento de 38,76 ± 15,66 meses en el grupo de trimetazidina y de 40,17 ± 15,53 meses en el grupo que recibía solo la terapia convencional demostró que la adición de trimetazidina frente a la terapia convencional sola se asocia con una menor tasa de hospitalización CV (cociente de riesgos ajustado 0.524, IC 95 % 0,352-0,781, p = 0,001), la mortalidad CV (HR 0,072, IC 95 % 0,019-0,268, p = 0,0001), así como la mortalidad global (HR 0,102, IC 95 % 0,046-0,227, p = 0,0001) (Tabla 2) .

A pesar de estos importantes resultados que presentan la eficacia de la trimetazidina en los pacientes con ICC, no podemos recomendar el uso de la trimetazidina en este grupo de pacientes como resultado de las importantes limitaciones relacionadas con estos estudios-meta-análisis basados en estudios sin potencia y el carácter retrospectivo del análisis de Fragasso et al. Sigue siendo necesario un estudio clínico aleatorio bien diseñado, controlado con placebo, con criterios de valoración bien seleccionados, un grupo de pacientes adecuado y una duración del seguimiento para poder recomendar el uso de trimetazidina en pacientes con IC.