METODOS
Right From the Start (RFTS) es una cohorte de embarazos basada en la comunidad que comenzó a inscribir a mujeres embarazadas en 2000. Con el tiempo, el estudio ha incluido tres fases (RFTS 1, 2 y 3) y ha estado activo en Galveston, TX, Memphis y Nashville, TN, y la región del Triángulo de Carolina del Norte (incluyendo Raleigh, Durham y Chapel Hill, NC). Las participantes tenían al menos 18 años, hablaban inglés o español, no habían utilizado tecnologías de reproducción asistida para concebir y tenían la intención de llevar el embarazo a término. Las mujeres que aún no estaban embarazadas pero que intentaban concebir podían preinscribirse antes del embarazo y se les hacía un seguimiento hasta la inscripción formal en el momento de una prueba de embarazo positiva. Las mujeres preinscritas debían haber estado intentando el embarazo durante menos de seis meses (RFTS 1 y 2) o menos de tres meses (RFTS 3). Las mujeres entraron en el estudio antes de las doce semanas completas de gestación (RFTS 1), antes de las nueve semanas completas de gestación (RFTS 2), o sólo se preinscribieron (RFTS 3). La inscripción formal se produjo, de media, a los 53 días de gestación en el caso de las mujeres que se inscribieron durante el embarazo (n=3581), y a los 38 días de gestación en el caso de las mujeres que se preinscribieron en el estudio (n=958). Las Juntas de Revisión Institucional de todas las instituciones implicadas aprobaron este proyecto (Universidad de Tennessee en Memphis, Universidad de Texas en Galveston, Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt, Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental). Se obtuvo el consentimiento informado y firmado de cada participante en el estudio en cumplimiento de todos los procedimientos de la Junta de Revisión Institucional.
Las participantes se sometieron a una ecografía al principio del embarazo para evaluar la viabilidad del feto y documentar su edad gestacional. La edad gestacional se calculó a partir de la última menstruación (FUM) declarada por las propias participantes. Si no se disponía de la última menstruación declarada por la propia paciente, se utilizó la FUM basada en la ecografía (n=15). El 75% de las ecografías se realizaron al final de la novena semana de gestación, y la diferencia media entre la FUM y la edad gestacional basada en la ecografía para los embarazos en curso fue inferior a un día en un subestudio de validación del RFTS 1 (15).
Las participantes realizaron una entrevista telefónica de entrada. Se realizaron entrevistas telefónicas adicionales para recopilar información más detallada sobre cada participante, incluyendo datos demográficos como la raza/etnia y la educación, los antecedentes reproductivos, los comportamientos, como el tabaquismo, y los síntomas, incluido el sangrado. Todas las mujeres, independientemente del resultado, proporcionaron esta información detallada. En la primera fase del estudio, se realizaron dos entrevistas telefónicas después de la admisión: una ocurrió poco después de la inscripción durante el primer trimestre, seguida de una segunda entrevista alrededor de las 20 semanas de embarazo. Los datos de ambas entrevistas se recopilaron para obtener una evaluación de los acontecimientos y condiciones que se produjeron durante todo el primer trimestre. Las fases posteriores del RFTS incluyeron sólo una entrevista telefónica después del ingreso, realizada al final del primer trimestre, a más tardar en la decimosexta semana de embarazo. El tiempo medio de realización de esta entrevista fue durante la decimocuarta semana de embarazo. Las participantes que experimentaron la pérdida del embarazo antes de la entrevista programada fueron entrevistadas tan pronto como fue posible después del aborto. Nos referimos a las entrevistas que proporcionan nuestros datos como la «entrevista del primer trimestre».
Las mujeres que tuvieron su último período menstrual antes del 14 de julio de 2008 fueron incluidas en este análisis. Se excluyeron de la muestra del análisis: las mujeres que no completaron la entrevista del primer trimestre (n=170), las participantes a las que les faltaba la FUM y la ecografía (n=2), las mujeres con fechas de inscripción o de finalización del embarazo inconsistentes (n=6) y las mujeres con embarazos ectópicos (n=5). Las mujeres podían inscribirse durante más de un embarazo, pero sólo se incluyó el primer embarazo inscrito (n=238 embarazos posteriores excluidos). Otras 26 mujeres fueron excluidas de este análisis porque tuvieron pérdidas inmediatas o se perdieron para el seguimiento en la misma semana en que se inscribieron. Un total de 4510 embarazos contribuyeron a este análisis.
El sangrado fue autodeclarado por cada participante en la entrevista del primer trimestre. Las participantes informaron del número total de episodios experimentados durante el primer trimestre, y se recogió información detallada sobre el momento, la intensidad, el color, la duración y el dolor asociados a los tres primeros episodios notificados. Si la hemorragia se detenía durante al menos dos días y luego volvía a empezar, se consideraban dos episodios de hemorragia distintos. Los participantes proporcionaron la fecha exacta en la que comenzó un episodio; si no se disponía de ella, se registró la semana y el mes en los que se produjo el episodio. La duración del episodio se informó en días. La intensidad de cada episodio se definió según el flujo más intenso de un episodio. Un episodio de «manchado» era uno que sólo se notaba al limpiarse, un episodio de «sangrado ligero» se definía como más ligero que el flujo abundante de un periodo menstrual habitual, y un episodio de «sangrado abundante» tenía al menos un día en el que el flujo era tan abundante o más abundante que el de un periodo menstrual habitual. Las participantes podían describir el color de cada episodio como «rojo», «marrón» o «rosa». También se preguntó a las participantes si la hemorragia estaba asociada a dolor y, en caso afirmativo, que caracterizaran el dolor como leve, moderado o grave.
Este análisis se centró en los episodios de hemorragia ocurridos durante el primer trimestre. Para excluir las hemorragias que se producen en el momento del aborto espontáneo, no se incluyó ningún episodio que terminara menos de 4 días antes de un aborto espontáneo, y se realizó un análisis de sensibilidad en el que este punto de corte se amplió a 7 días antes del aborto espontáneo. Estos puntos de corte se eligieron en función de la distribución de los episodios en los datos.
El embarazo se verificó mediante ecografía o prueba de embarazo. El aborto espontáneo se definió como la pérdida de un embarazo reconocido antes de las veinte semanas completas de gestación. Las mujeres con inviabilidad fetal en la ecografía seguida de dilatación y legrado se clasificaron como víctimas de un aborto espontáneo. Los resultados fueron autodeclarados y se obtuvieron los registros prenatales para verificar el resultado. La fecha de un aborto espontáneo fue autodeclarada como la fecha de dilatación y evacuación o como la fecha de la hemorragia más grave. Las mujeres con abortos inducidos (n=14) fueron censuradas en el momento del aborto inducido.
Todos los análisis se realizaron en Stata, versión 9.2 (College Station, TX) y DTREG (Brentwood, TN). Se utilizaron modelos de riesgo en tiempo discreto, un modelo de análisis de supervivencia, para evaluar la relación entre los episodios de sangrado del primer trimestre y el aborto espontáneo. Este modelo es más apropiado cuando el tiempo del resultado (aborto espontáneo) se mide en una escala temporal discreta (como las semanas de embarazo). Este modelo se implementa como un modelo logístico condicionado al tiempo como unidad de análisis. Calculamos las odds ratio específicas de cada semana para la probabilidad de sufrir un aborto espontáneo en una semana de gestación determinada, condicionada a que la mujer siga embarazada al principio de esa semana. Debido a la escasez de abortos espontáneos por semanas en nuestra muestra, las odds ratio condicionales obtenidas de este modelo se aproximan mucho a la razón de riesgo. Por lo tanto, nos referimos a nuestros resultados utilizando la terminología de «riesgo». Las mujeres a las que les faltaba información sobre los episodios de sangrado no se incluyeron en el análisis de supervivencia (n=21). Nuestros cálculos preliminares indicaron que teníamos una potencia superior al 90% para detectar una OR de 1,4.
Las semanas de embarazo se calcularon a partir de la fecha del último periodo menstrual, y las mujeres entraron en el análisis en la semana gestacional siguiente a su inscripción (por ejemplo, una mujer que se inscribió el día 2 de la semana gestacional 5 entraría en el análisis en la semana gestacional 6). Las participantes contribuyeron a los conjuntos de riesgo del análisis hasta que se produjo un resultado o se perdió el seguimiento. Todas las participantes fueron censuradas en la semana 20 si todavía no se había producido un resultado o una pérdida de seguimiento.
Debido a que los episodios de hemorragia se consideran un marcador de un embarazo de riesgo, se consideró que el efecto de un episodio de hemorragia se extendía indefinidamente durante el embarazo (p. ej., si la hemorragia se producía en la semana 5, una mujer entraba en el análisis como si tuviera hemorragia en todas las semanas posteriores).
Realizamos análisis ajustados y no ajustados. En los análisis ajustados, se controló la edad materna, los abortos espontáneos anteriores y el hábito de fumar de la madre. Las mujeres que declararon haber fumado durante el embarazo fueron identificadas como fumadoras. Se calcularon las estimaciones de cualquier hemorragia y de la intensidad de la misma (nula, manchada, ligera, abundante). En el modelo de riesgo, se utilizó el episodio más intenso antes de cada semana de análisis para definir la intensidad (p. ej, si una mujer tuvo una hemorragia leve en la semana 6, una hemorragia intensa en la semana 8 y una hemorragia leve en la semana 10, se codificaría inicialmente como ninguna, luego como leve y luego como intensa, lo que se mantendría a pesar de la hemorragia leve posterior).
Evaluamos otras características de los episodios de sangrado, como la duración, el color y el dolor asociado, utilizando un enfoque de dos fases que incluía la evaluación descriptiva preliminar de las características asociadas con el aborto espontáneo mediante el análisis del árbol de clasificación y regresión (CART), seguido de un análisis de las interacciones con las características del sangrado en el modelo principal (16). CART es una herramienta de análisis basada en datos que divide los datos en subgrupos que predicen diferencialmente un resultado (en este caso, el aborto espontáneo). Nuestro análisis CART evaluó la relación entre el aborto espontáneo y las siguientes características de la hemorragia: pesadez, duración, color, momento y dolor asociado.
Después de utilizar CART para identificar las características de los episodios de hemorragia que eran importantes predictores del aborto espontáneo, ampliamos nuestro análisis principal de la relación entre estas características combinadas y el aborto espontáneo. Se consideraron varias especificaciones de cada variable, informadas por los patrones observados en el análisis CART. La pesadez se especificó como una variable binaria (pesada o no pesada) o como una variable de tres niveles (manchado, sangrado ligero o abundante). El dolor se codificó como una variable binaria (presente, ausente) o como una variable de cuatro niveles que incluía la intensidad del dolor (ninguno, leve, moderado, intenso). La duración se codificó como una variable binaria (<3 días, 3+ días) y como una variable de tres niveles (1 día, 2 días, 3+ días). La contribución de la combinación de las características de la hemorragia a los modelos principales se evaluó mediante el criterio de información de Akaike y las pruebas de razón de verosimilitud para los modelos anidados (p=0,10).
Debido a que estudios anteriores han evaluado la relación entre la hemorragia y el aborto espontáneo en el segundo trimestre, utilizamos modelos de regresión logística para replicar estos análisis, obteniendo estimaciones para cualquier hemorragia y la intensidad de la misma.
Llevamos a cabo análisis de sensibilidad para evaluar la consistencia de nuestros resultados en varios escenarios. (1) Volvimos a analizar nuestros datos utilizando un punto de corte de 7 días en lugar de 4 días para reducir el número de episodios de hemorragia que estaban cerca en el tiempo del aborto espontáneo. (2) Restringimos la población del estudio a las participantes cuya edad gestacional por ecografía y por último periodo menstrual no difería en más de 3 o 7 días. Este paso redujo el número de mujeres cuyos informes de eventos y síntomas tempranos del embarazo pueden ser inexactos (confundiendo potencialmente un episodio de sangrado temprano con el último período menstrual) y también reduciendo la proporción de fetos que muestran signos tempranos de desarrollo y crecimiento anormal. (3) Estratificamos nuestro análisis según si las participantes completaron su entrevista antes o después del momento del aborto. (4) Limitamos nuestros análisis a las mujeres en su primer embarazo para eliminar la posibilidad de que los resultados de embarazos anteriores influyeran en la calidad de los informes. (5) También restringimos nuestro análisis para excluir a las mujeres sin movimiento cardíaco fetal documentado en la ecografía.