El síndrome de microdeleción 15q11.2 BP1-BP2: Una revisión | Online Stream

Introducción

El cromosoma 15 contiene cinco puntos de rotura comunes a lo largo del brazo largo proximal; se denominan comúnmente BP1-BP5. Hay un grupo de repeticiones de ADN de baja copia localizado dentro de esta región cromosómica que puede facilitar el desalineamiento durante la meiosis, lo que conduce a la recombinación homóloga no alélica . Estas secuencias de repetición de baja copia se denominan duplicones y contienen pseudogenes. Los duplicones que se encuentran dentro de los puntos de rotura BP1, BP2 y BP3 se han caracterizado por la presencia del gen HERC2 (en BP3) y de los pseudogenes HERC2 (en BP1 y BP2).

El síndrome de Prader-Willi (SPW) y el síndrome de Angelman suelen estar causados por una deleción de diferente origen parental que implica el punto de rotura distal BP3 y los puntos de rotura proximales BP1 o BP2. Estas deleciones citogenéticas de la región cromosómica 15q11-q13 se clasifican como típicas de tipo I (que implican a BP1 y BP3) o típicas de tipo II (que implican a BP2 y BP3) (ver Figura 1). Las deleciones de tipo I tienen una longitud genómica media de 6,58 Mb, mientras que las de tipo II tienen una longitud media de 5,33 Mb . Varios estudios han demostrado que los individuos con la deleción típica 15q11-q13 de tipo I más grande, que se encuentra tanto en los síndromes de Prader-Willi como en los de Angelman, presentan síntomas de neurodesarrollo más graves en comparación con los individuos con la deleción típica de tipo II más pequeña. Inicialmente, Butler et al. encontraron que varias medidas de comportamiento e inteligencia eran estadísticamente diferentes entre los dos tipos de deleción del SPW (tipo I y tipo II). Los individuos del SPW con deleciones de tipo I mostraban más comportamientos compulsivos y autolesivos, así como alteraciones de la percepción visual, junto con puntuaciones más bajas en inteligencia, lectura y matemáticas que en aquellos con deleciones de tipo II. Además, Bittel et al. informaron de que la cantidad de ARNm aislado de líneas celulares linfoblastoides establecidas a partir de individuos con SPW para los cuatro genes (es decir, NIPA1, NIPA2, CYFIP1, TUBGCP5) encontrados en el área genómica entre BP1 y BP2 en la banda cromosómica 15q11.2 explicaba entre el 24% y el 99% de la variabilidad fenotípica en las medidas conductuales y académicas. El gen NIPA2 representó el mayor número de correlaciones significativas entre los niveles de ARNm y las características fenotípicas.

En otros estudios, Varela et al. encontraron que los individuos con SPW que tenían deleciones 15q11-q13 tipo I adquirieron el habla más tarde que aquellos con deleciones tipo II. Hartley et al. también encontraron que los individuos con SPW que tenían deleciones de tipo I tenían puntuaciones de comportamiento inadaptado de Reiss significativamente más altas para la depresión (signos físicos) que los individuos con deleciones de tipo II. De forma similar, Sahoo et al. informaron de que en los individuos con síndrome de Angelman y la deleción 15q11-q13 de tipo I tenían significativamente más deficiencias conductuales y cognitivas con menores capacidades de lenguaje expresivo y total y una mayor probabilidad de características para el trastorno del espectro autista.

Valente et al. también informaron en el síndrome de Angelman que aquellos con la deleción 15q11-q13 tipo I tenían convulsiones más graves y eran refractarios al tratamiento en comparación con los que tenían la deleción tipo II. En un estudio separado, Milner et al. encontraron puntuaciones de CI verbal significativamente más altas en individuos con SPW y deleciones de tipo II en comparación con aquellos con deleciones de tipo I. Además, informaron de que los que tenían deleciones de tipo I tenían un rendimiento más bajo en todas las medidas de capacidad, aunque no eran significativamente diferentes de los pacientes con deleciones de tipo II.

Un informe de Dykens y Roof examinó los comportamientos en el SPW utilizando una cohorte mixta de sujetos jóvenes y mayores (n = 88) y mostró una relación entre los subtipos genéticos y las edades. Encontraron asociaciones negativas entre la edad y el comportamiento sólo en el subtipo de deleción 15q11-q13 tipo I que implicaba a los genes no impresos entre los puntos de ruptura BP1 y BP2, específicamente el gen CYFIP1. La expresión alterada de CYFIP1 se observa en otras discapacidades del desarrollo, incluyendo aquellas con trastornos 15q sin SPW. Aunque no informaron de hallazgos conductuales significativos al combinar los datos de los sujetos de todas las edades, se encontraron diferencias significativas en aquellos con deleciones de tipo I frente a las de tipo II con la edad. Los individuos con la deleción 15q11-q13 tipo I tenían consistentemente menores conductas problemáticas dirigidas y habilidades adaptativas y síntomas externalizantes con el avance de la edad.

Como varios estudios han mostrado evidencia de patrones de expresión génica alterados y hallazgos conductuales en sujetos con SPW o síndrome de Angelman con diferentes subtipos de deleción genética que implican genes dentro de la región genómica BP1 y BP2, Burnside et al. resumieron la literatura y encuestaron a la primera gran cohorte de pacientes que se presentaron para las pruebas genéticas utilizando microarrays de alta resolución. Descubrieron que el 0,86% de los aproximadamente 17.000 individuos tenían una anomalía (deleción o duplicación) de la región 15q11.2 BP1-BP2. En concreto, se encontraron 69 sujetos con la microdeleción 15q11.2 y 77 sujetos con una microduplicación de la misma región. Propusieron que esta área genómica era una región de susceptibilidad para la disfunción neurológica, el deterioro del desarrollo y los rasgos fenotípicos característicos que fueron planteados inicialmente por Butler et al. en un estudio de individuos con SPW con la deleción 15q11-q13 de tipo I, más grande, que incluía los cuatro genes del área BP1 y BP2 y que tenían un fenotipo de comportamiento más severo en comparación con los que tenían la deleción de tipo II, más pequeña. En conjunto, resumieron que una deleción que afectaba a esta región genómica se correlacionaba con retrasos lingüísticos o motores, problemas de comportamiento, autismo, convulsiones y, ocasionalmente, rasgos dismórficos leves. La recopilación de hallazgos clínicos en la microdeleción en una gran cohorte de pacientes con el 15q11.2 BP1-BP2 que se presentaron a los servicios genéticos apoyó las observaciones originales de Butler et al. de las alteraciones conductuales observadas en los pacientes del SPW con la deleción de tipo I más grande 15q11-q13 en comparación con la deleción de tipo II más pequeña, lo que estimuló el interés en estudios adicionales de esta región cromosómica y, por lo tanto, se acuñó el síndrome de Burnside-Butler.

La información clínica preliminar sobre la microdeleción 15q11.2 sola sin SPW fue comunicada por primera vez por Murthy et al. en 2007 en dos individuos de una familia consanguínea y posteriormente por Doornbos et al. en 2009 en nueve individuos. La gran mayoría de sus sujetos combinados presentaban problemas de comportamiento o neurológicos. Posteriormente, Abdelmoity et al. informaron de una cohorte de 1654 pacientes pediátricos consecutivos que presentaban una serie de trastornos neurológicos y descubrieron que el 21% o el 1,27% de los pacientes eran portadores de una deleción 15q11.2 BP1-BP2. Descubrieron que el 87,5% de los pacientes con la deleción presentaban un retraso en el desarrollo o una discapacidad intelectual. Más recientemente, Cafferkey et al. presentaron datos de 14.605 pacientes (principalmente pediátricos) remitidos para la realización de pruebas genéticas mediante análisis de microarrays y encontraron 83 (0,57%) con la microdeleción 15q11.2 BP1-BP2. La mayoría de sus pacientes presentaban algún tipo de alteración del comportamiento o retraso en el desarrollo/motor, tal y como resumen Burnside et al. . El área entre BP1 y BP2 tiene un tamaño de aproximadamente 500 kb e incluye los genes NIPA1, NIPA2, TUBGCP5 y CYFIP1 y es propensa tanto a microdeleciones como a microduplicaciones. En esta revisión, resumimos la información relativa a la microdeleción 15q11.2 BP1-BP2. Una revisión de la información relativa a la microduplicación está fuera del alcance de este informe.

Chai et al. demostraron que estos cuatro genes están muy conservados y se expresan de forma bialélica. El gen NIPA1 o no impreso en el síndrome de Prader-Willi/Angelman 1 es el gen mejor estudiado dentro de esta región y está asociado a la paraplejia espástica hereditaria autosómica dominante . Hasta la fecha no ha habido ningún caso en el que la haploinsuficiencia de NIPA1 debido a una deleción haya dado lugar a una paraplejia espástica hereditaria. El NIPA1 también interviene en el transporte de Mg2+ y se expresa en gran medida en el tejido neuronal. El gen NIPA2 o no impreso en el síndrome de Prader-Willi/Angelman 2 interviene en el transporte renal de Mg2+ . Jiang et al. examinaron a pacientes con epilepsia de ausencia infantil y encontraron mutaciones en NIPA2 con efectos funcionales desconocidos. El gen TUBGCP5 o proteína 5 asociada al complejo de la tubulina gamma está implicado en trastornos neuroconductuales como el TDAH y el TOC. El último gen de esta región es el CYFIP1 o gen de la proteína 1 que interactúa con el retraso mental X frágil citoplasmático (FMR1). El producto de este gen interactúa con la FMRP en un complejo de ribonucleoproteínas. La FMRP es el producto del gen FMR1 que se asocia al síndrome del cromosoma X frágil, la causa más común de discapacidad intelectual familiar que afecta principalmente a los varones. Ambos productos génicos desempeñan un papel importante en la regulación de los ARNm del cerebro. Bozdagi et al. demostraron que la haploinsuficiencia de CYFIP1 se asemeja a aspectos importantes encontrados en ratones knockout FMR1.

No todos los individuos con defectos dentro de la banda 15q11.2 (es decir, microdeleciones o microduplicaciones) comparten un fenotipo clínico o están clínicamente afectados. Por lo tanto, esta región contiene material genético que muestra una penetrancia incompleta o una baja penetrancia de patogenicidad junto con una expresividad variable. Por ejemplo, una revisión de los datos comunicados de cohortes de controles (n = 66.462 sujetos) resumidos hasta la fecha muestran que alrededor del 0,25% de los controles se encuentran con la microdeleción 15q11.2 BP1-BP2 . La penetrancia de la microdeleción 15q11.2 BP1-BP2 también se ha estimado en un 10,4% o un aumento aproximado de dos veces sobre el riesgo de la población general, pero puede deberse a la escasez de datos sobre la herencia. Otras estimaciones han sido más bajas, pero los resultados muestran sistemáticamente que esta región desempeña un papel en el autismo. La penetrancia de la microdeleción 15q11.2 es baja en comparación con otros síndromes de microdeleción, como la deleción 16p11.2, cuya penetrancia se estima en un 62,4%. Una penetrancia más alta suele observarse en las variantes del número de copias (VNC) que tienen mayores frecuencias de novo, mientras que las estimaciones de penetrancia bajas pueden reflejar una presentación subclínica o la manifestación de rasgos que se reconocen como componentes de trastornos como las alteraciones neuropsiquiátricas en los padres de los individuos afectados (por ejemplo, el autismo en la deleción 15q11.2 BP1-BP2) o en cohortes de control. No sólo se necesitan estudios de microarrays en otros miembros de la familia (y en los padres) de los afectados por la deleción 15q11.2 BP1-BP2, sino también pruebas neuropsiquiátricas y conductuales para apreciar la variabilidad de la expresión y el nivel de penetrancia. La revisión de la literatura de seis informes publicados resumida por Cafferkey et al. en relación con la información sobre la herencia de la microdeleción 15q11.2 BP1-BP2 indica que 22/43 (51%) de los individuos con la microdeleción, en los que se disponía de datos de los padres, heredaron su deleción de un padre aparentemente sano, mientras que 10/29 (35%) de los individuos heredaron su deleción de un padre anormal . La información fenotípica no estaba disponible o era incompleta para todos los padres portadores de la deleción. La frecuencia de deleción de novo comunicada osciló entre 1/21 (5%) y 2/9 (22%) en los sujetos revisados por Cafferkey et al. . Sería importante realizar análisis de secuenciación del ADN de la región genómica 15q11.2 BP1-BP2 para identificar sutiles deleciones o mutaciones del alelo no delecionado y determinar el estado genético de este «alelo normal». Otros genes modificadores fuera de la región cromosómica también pueden desempeñar un papel y requerirán más investigaciones.

Recientemente, se ha informado de individuos con la microdeleción 15q11.2 BP1-BP2 y hallazgos clínicos adicionales no neurológicos. Estos hallazgos incluyen cataratas congénitas, atresia esofágica proximal y fístula traqueoesofágica distal (tipo C) y artrogriposis congénita. Estos informes clínicos apoyan la expansión fenotípica de esta región de susceptibilidad afectada por la microdeleción 15q11.2 BP1-BP2. Nuestro informe se centrará en la revisión de las características clínicas ahora reconocidas en este síndrome de microdeleción.