Mecanismos fisiológicos de la respuesta al estrés con el envejecimiento
El envejecimiento fisiológico puede modificar la capacidad de respuesta al estrés debido a la reducción de la resiliencia.4 Las diferencias individuales en el proceso de envejecimiento pueden conceptualizarse como una acumulación de desgaste causado por las experiencias cotidianas y los principales factores de estrés de la vida que interactúan con la constitución genética y las experiencias vitales tempranas predisponentes. La respuesta fisiológica adaptativa al estrés agudo implica un proceso, inicialmente denominado alostasis por Sterling y Eyer5 , en el que el medio interno varía para satisfacer la demanda percibida y anticipada. McEwen amplió esta definición para incluir el concepto de un punto de referencia que cambia debido al proceso de mantenimiento de la homeostasis. El sistema neuroendocrino, el sistema nervioso autónomo y el sistema inmunitario son mediadores de la adaptación a los retos de la vida diaria, lo que se conoce como alostasis, que significa «mantener la estabilidad a través del cambio». El proceso de envejecimiento puede socavar el proceso de mantenimiento de la homeostasis invocando cambios en los sistemas endocrino, autónomo e inmunitario.
Se sabe que el estrés agudo afecta negativamente a la función neuroendocrina a través del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. Cuando se estimula, este bucle de retroalimentación da lugar a la secreción sostenida durante el estrés crónico de glucocorticoides como el cortisol, lo que permite al organismo actuar con una mayor sensación de alerta. La respuesta del HPA al estrés es un mecanismo básico de adaptación en los mamíferos, aunque una respuesta adaptativa al estrés es esencial para la supervivencia, los niveles elevados sostenidos de glucocorticoides pueden presentar un grave riesgo para la salud, incluyendo la hipertensión y la supresión de los procesos anabólicos, o la atrofia del hipocampo. La pérdida de volumen del hipocampo está bien documentada en el envejecimiento normal y patológico. La desregulación del HPA se ha implicado en varios trastornos de la tercera edad, como la ansiedad, la depresión mayor y el deterioro y el declive cognitivos.6 El deterioro de la función del hipocampo y del lóbulo temporal medial está implicado en los trastornos relacionados con el estrés, como la depresión y la ansiedad de la última etapa de la vida6. McEwen7 sugirió que las catecolaminas circulantes constituyen otro componente clave de la alostasis y pueden tener efectos sinérgicos y opuestos sobre las acciones de los glucocorticoides y la excitación.
La inflamación relacionada con el estrés se ha implicado en el insomnio, la depresión tardía, la ansiedad, el deterioro cognitivo y la enfermedad de Alzheimer. El envejecimiento va acompañado de un aumento de 2 a 4 veces en los niveles de plasma/suero de los mediadores inflamatorios, como las citoquinas y las proteínas de fase aguda. Además, los procesos inflamatorios crónicos están implicados en diversos resultados de salud asociados al envejecimiento, como la aterosclerosis, la resistencia a la insulina, la diabetes y el síndrome metabólico. Además, existen pruebas de que el envejecimiento se asocia a una respuesta desregulada de las citoquinas tras la estimulación. En consonancia con esta investigación, los mediadores inflamatorios son fuertes predictores de la mortalidad independientemente de otros factores de riesgo conocidos y de la comorbilidad en cohortes de ancianos. Por ejemplo, la IL-6, un factor proinflamatorio cuya concentración suele aumentar en la sangre con la edad, se ha relacionado con la enfermedad de Alzheimer, la osteoporosis, la artritis reumatoide, las enfermedades cardiovasculares y algunas formas de cáncer, y se asocia prospectivamente con la discapacidad general y la mortalidad en grandes estudios poblacionales8, 9 Las citoquinas antiinflamatorias interleucina-4 (IL-4) e interleucina-10 (IL-10) pueden en realidad conferir un papel protector al sistema inmunitario, que implica la fagocitosis de las neuronas moribundas, el procesamiento del beta-amiloide y la microglía, que se han implicado en los trastornos neuropsiquiátricos de la última etapa de la vida. Estas citoquinas pueden ser especialmente importantes para conferir una mayor resistencia a la respuesta inflamatoria al estrés. Sin embargo, la prevalencia de la depresión geriátrica es mayor entre los que padecen insomnio, los pacientes con enfermedades médicas y los que reciben cuidados de larga duración. Otras circunstancias que inducen al estrés, como las enfermedades médicas agudas, el insomnio, el duelo o el estrés de los cuidadores, también pueden estar asociadas a la depresión. La comprensión de los biomarcadores del estrés y la inflamación en el proceso de envejecimiento puede conducir al desarrollo de intervenciones preventivas y de tratamiento para los trastornos cognitivos y del estado de ánimo en la vida posterior.
Las diferencias de sexo pueden ser importantes en los efectos del estrés. Hay una mayor incidencia de trastornos afectivos en las mujeres, con tasas por encima de la pubertad y por debajo de la menopausia que duplican aproximadamente las de los hombres.8 Esta diferencia parece igualarse o invertirse después de los 55 años.9 Entre los candidatos más fuertes para desempeñar un papel importante en esta diferencia de género están los esteroides gonadales, principalmente el estradiol. Las alteraciones de los niveles de estrógeno parecen estar claramente vinculadas a los trastornos perimenopáusicos del estado de ánimo10-12 que se producen en aproximadamente el 10% de las mujeres que no han tenido previamente ningún trastorno afectivo. Los estudios sobre los anticonceptivos orales de altas dosis tempranas han mostrado tasas más altas de depresión en mujeres jóvenes13 y los intentos de suicidio de mujeres se han asociado con fases de estrógeno más altas del ciclo menstrual.14
Una posible hipótesis para la tasa más alta de trastornos como la depresión que se observa en las mujeres pospúberes y premenopáusicas es que un acontecimiento vital estresante negativo o un trauma puede tener un mayor impacto o relevancia si ocurre durante un punto de estradiol alto en el ciclo menstrual. Si el estrógeno sensibiliza a ciertas mujeres vulnerables al impacto de los acontecimientos vitales estresantes, esto puede colocar a esas mujeres en mayor riesgo de desarrollar estos trastornos, especialmente dada la vulnerabilidad genética. Sin embargo, cabe esperar que esto cambie después de la menopausia, debido a los bajos niveles de estrógenos circulantes. Aunque ha habido estudios previos que han examinado la reactividad al estrés entre los géneros o en las mujeres tras la exposición hormonal posmenopáusica, 15-17 pocos investigadores se han centrado en los efectos psicológicos y cognitivos, ya que los resultados de los estudios se han centrado generalmente en la capacidad de respuesta fisiológica o endocrina.
Los resultados de los estudios de los esteroides gonadales sobre las medidas relacionadas con el estrés en animales sugieren que el estradiol puede aumentar la reactividad al estrés medida por la actividad HPA, 18, 19 la secreción de prolactina20 y la expresión del gen CRH.21 El estradiol también parece modular una diferencia significativa de género en las diferencias relacionadas con el estrés en el condicionamiento clásico, ya que el estrés aumenta el condicionamiento clásico en los machos, pero lo perjudica en las hembras.22
Es interesante que los efectos del estrógeno en la cognición puedan interactuar con las hormonas del estrés, como el cortisol. El cortisol es la clásica hormona del estrés y se eleva de forma fiable en respuesta al estrés psicológico y psicosocial. Los niveles aumentan con el envejecimiento y son más altos en las mujeres mayores que en los hombres.23 Los niveles elevados de cortisol en el envejecimiento se asocian con niveles más altos de estrés psicosocial, peor rendimiento cognitivo y atrofia de las estructuras relacionadas con la memoria en el cerebro, como el hipocampo.24 Las elevaciones de las hormonas del estrés pueden anular los efectos beneficiosos del estradiol sobre el rendimiento cognitivo en el envejecimiento normal y afectar negativamente a los niveles y las proporciones de péptidos que se sabe que son importantes para mantener la integridad neuronal y la salud del cerebro, concretamente el IGF-1 y la proporción de Aβ40/42. No está claro si el estrés psicológico normal o excesivo en el envejecimiento interactúa con el estado del estradiol para producir efectos negativos en la función cognitiva, aunque estudios experimentales recientes sugieren una interacción directa entre las hormonas del estrés y los efectos de los esteroides sexuales25. Ante el estrés psicosocial agudo, los efectos del estradiol exógeno en las mujeres posmenopáusicas pueden ser negativos tanto en el estado de ánimo como en la cognición26, 27; sin embargo, la interacción con el estrés crónico o los trastornos del estado de ánimo está menos definida.28 Los efectos del estrés psicosocial y/o del cortisol elevado en los circuitos cerebrales necesarios para el rendimiento cognitivo y la regulación del estado de ánimo siguen sin estar más claramente definidos. La comprensión de cómo los diferentes niveles de corticosteroides endógenos modifican los efectos del estradiol sobre la actividad cerebral y el rendimiento cognitivo en el envejecimiento normal y patológico requerirá más investigación, así como la comprensión de la interacción del estrés vital, la comorbilidad médica y los efectos del estradiol sobre la función cerebral.