Las deficiencias señaladas anteriormente limitan la utilidad de la reacción de ciclización de Nazarov en su forma canónica. Sin embargo, las modificaciones de la reacción enfocadas a remediar sus problemas siguen siendo un área activa de investigación académica. En particular, la investigación se ha centrado en algunas áreas clave: hacer que la reacción sea catalítica en el promotor, efectuar la reacción con promotores más suaves para mejorar la tolerancia de los grupos funcionales, dirigir la regioselectividad del paso de eliminación y mejorar la estereoselectividad general. Estos han tenido éxito en diversos grados.
Además, las modificaciones se centraron en alterar el progreso de la reacción, ya sea generando el catión pentadienilo de una manera poco ortodoxa o haciendo que el catión oxialilo fuera «interceptado» de diversas maneras. Además, se han desarrollado variantes enantioselectivas de diversos tipos. El gran volumen de literatura sobre el tema impide un examen exhaustivo de este campo; a continuación se dan ejemplos clave.
Ciclización dirigida por silicioEditar
Los primeros esfuerzos para mejorar la selectividad de la ciclación de Nazarov aprovecharon el efecto β-silicio para dirigir la regioselectividad del paso de eliminación. Esta química fue desarrollada ampliamente por el profesor Scott Denmark de la Universidad de Illinois, Urbana-Champaign, a mediados de la década de 1980, y utiliza cantidades estequiométricas de tricloruro de hierro para promover la reacción. Con los productos bicíclicos, el isómero cis fue seleccionado en varios grados.
La reacción de ciclización de Nazarov dirigida por silicio fue empleada posteriormente en la síntesis del producto natural Silfineno, mostrado a continuación. La ciclización tiene lugar antes de la eliminación de la fracción de alcohol bencílico, de modo que la estereoquímica resultante del anillo recién formado surge del acercamiento del sililalqueno anti al éter.
PolarizaciónEditar
Dibujo de los efectos de los sustituyentes recopilados en varios ensayos de la reacción, la profesora Alison Frontier, de la Universidad de Rochester, desarrolló un paradigma para las ciclaciones de Nazarov «polarizadas» en las que se utilizan grupos donadores y retiradores de electrones para mejorar la selectividad general de la reacción. La creación de un nucleófilo y un electrófilo de vinilo efectivos en el sustrato permite la activación catalítica con triflato de cobre y la eliminación regioselectiva. Además, el grupo retirador de electrones aumenta la acidez del protón α, permitiendo la formación selectiva del trans-α-epímero a través del equilibrio.
A menudo es posible lograr la activación catalítica utilizando un grupo donador o retirador solo, aunque la eficiencia de la reacción (rendimiento, tiempo de reacción, etc.) es típicamente menor.
Generación de cationes alternativosEditar
Por extensión, cualquier catión pentadienilo independientemente de su origen es capaz de someterse a una ciclización de Nazarov. Se ha publicado un gran número de ejemplos en los que se llega al catión requerido mediante una variedad de reordenamientos. Uno de estos ejemplos consiste en la apertura de anillos catiónicos catalizada por plata de los dicloro-ciclopropanos alílicos. La sal de plata facilita la pérdida de cloruro mediante la precipitación de cloruro de plata insoluble.
En la síntesis total de la rocaglamida, la epoxidación de un vinil alcoxialenoestano genera igualmente un catión pentadienilo mediante la apertura de anillo del epóxido resultante.
Ciclación interrumpidaEditar
Una vez ocurrida la ciclación, se forma un catión oxialilo. Como se ha discutido ampliamente anteriormente, el curso típico de este intermedio es la eliminación seguida de la tautomerización del enolato. Sin embargo, estos dos pasos pueden ser interrumpidos por varios nucleófilos y electrófilos, respectivamente. El atrapamiento del catión oxialilo ha sido desarrollado ampliamente por Fredrick G. West de la Universidad de Alberta y su revisión cubre el campo. El catión oxialilo puede ser atrapado con nucleófilos heteroatómicos y de carbono y también puede sufrir cicargas catiónicas con varios socios atados. A continuación se muestra una reacción en cascada en la que el atrapamiento sucesivo del catión genera un núcleo pentacíclico en un solo paso con completa diastereoselectividad.
El atrapamiento del enolato con varios electrófilos es decididamente menos común. En un estudio, la ciclización de Nazarov se empareja con una reacción de Michael utilizando un catalizador de iridio para iniciar la adición conjugada nucleófila del enolato al β-nitrostireno. En esta reacción en tándem, el catalizador de iridio es necesario para ambas conversiones: actúa como ácido de Lewis en la ciclización de Nazarov y, en el siguiente paso, el grupo nitro del nitrostireno se coordina primero con el iridio en un intercambio de ligandos con el átomo de oxígeno del éster de carbonilo antes de que tenga lugar la adición de Michael propiamente dicha en la cara opuesta del grupo R.
Variantes enantioselectivasEditar
El desarrollo de una ciclización de Nazarov enantioselectiva es una adición deseable al repertorio de reacciones de ciclización de Nazarov. Para ello, se han desarrollado diversas variaciones utilizando auxiliares quirales y catalizadores quirales. También se conocen ciclizaciones diastereoselectivas, en las que los estereocentros existentes dirigen la ciclización. Casi todos los intentos se basan en la idea de la torcoselectividad; la selección de una dirección para que los grupos vinilo «giren» a su vez establece la estereoquímica como se muestra a continuación.
Las ciclizaciones de Nazarov dirigidas por sililo pueden exhibir diastereoselectividad inducida de esta manera. En el ejemplo siguiente, el grupo sililo actúa para dirigir la ciclización impidiendo que el alqueno distante gire «hacia» él mediante una interacción estérica desfavorable. De este modo, el silicio actúa como un auxiliar sin trazas. (El material de partida no es enantiopuro pero la retención del exceso enantiomérico sugiere que el auxiliar dirige la ciclización.)
Los sustratos de alenilo de Tius pueden exhibir transferencia de quiralidad axial a tetraédrica si se utilizan alenos enantiopuros. El ejemplo siguiente genera un diosfenpol quiral con un rendimiento del 64% y un exceso enantiomérico del 95%.
Tius ha desarrollado además un auxiliar basado en alcanfor para alenos quirales que se empleó en la primera síntesis asimétrica de rosofilina. El paso clave emplea una mezcla inusual de hexafluoro-2-propanol y trifluoroetanol como disolvente.
La primera ciclización asimétrica de Nazarov promovida por el ácido Lewis fue comunicada por Varinder Aggarwal y utilizó complejos de ligando de bisoxazolina de cobre (II) con hasta un 98% de ee. El exceso enantiomérico no se vio afectado por el uso de 50 mol% del complejo de cobre, pero el rendimiento disminuyó significativamente.
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