Antecedentes: El tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) metastásico sigue dependiendo de la señalización mediada por el receptor de andrógenos (RA), por lo que es de suma importancia comprender todos los componentes que intervienen en la señalización de la testosterona en estos hombres. Estudios recientes han identificado la 11-cetotestosterona (11 KT) como un potente agonista del receptor de andrógenos (RA) presente en los seres humanos. Sin embargo, se desconoce si la 11 KT está presente en concentraciones fisiológicamente relevantes en los pacientes con CPRC. En este estudio, investigamos los metabolomas de las hormonas esteroides de los pacientes con CPRC al inicio, durante el tratamiento con terapias de segunda línea y después de la progresión clínica.
Método: Se seleccionaron muestras de plasma de 29 pacientes con CPRC que iniciaban tratamiento con antiandrógenos (n = 10) docetaxel + prednisona (n = 10) o cabazitaxel + prednisona (n = 14). Cinco pacientes completaron dos tratamientos. Los esteroides se extrajeron del plasma mediante un método de extracción líquido-líquido, seguido de una cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) de perfiles multiesteroides dirigida a 16 hormonas esteroides, así como a la prednisona, la prednisolona y la dexametasona. Se realizó la secuenciación de próxima generación y la RNAseq en las muestras de biopsia del tumor de estos pacientes obtenidas al inicio (n = 20).
Resultados: El 11 KT fue el andrógeno más abundante en los pacientes con CPRC al inicio del estudio, con una concentración mediana de 0,33 nM (0,03-2,39 nM) que constituía el 65,5% (43-79,1%) del conjunto de andrógenos totales (AT). La testosterona (0,13 nM; 0,03-0,64 nM) constituía el 23,8% (IQR 15,0-32,3%) del conjunto de AT. El tratamiento con glucocorticoides redujo el 11 KT circulante en un 83,6% (IQR: 38,6-89,3%) y la testosterona en un 67,9% (IQR: 38,3%-79,3%), así como los esteroides precursores de andrógenos 11-oxigenados en un >80%. Se observó una expresión génica diferencial entre las muestras de biopsia del tumor de los pacientes con concentraciones de AT altas (>medias) frente a las bajas (<medias). Las concentraciones elevadas de AT al inicio del estudio se asociaron a una mayor supervivencia sin progresión (P < 0,05).
Conclusiones: Este estudio ha identificado la 11-cetotestosterona, un potente agonista del RA, como el principal andrógeno circulante en los pacientes con CPRC y su abundancia se correlaciona con la expresión génica en el tejido tumoral. Por lo tanto, la abundancia de andrógenos en el CPRC se ha subestimado anteriormente y la cuantificación rutinaria de la testosterona por sí sola puede no reflejar con precisión la abundancia de AT en los pacientes. La supresión de 11 KT y testosterona se logró con el tratamiento con glucocorticoides, lo que puede explicar los efectos beneficiosos del tratamiento con glucocorticoides en los pacientes con CPRC.