Patogénesis
Clostridium tetani produce dos exotoxinas, la tetanolisina y la tetanospasmina.10,70,71 La tetanolisina es una hemolisina sensible al oxígeno relacionada con la estreptolisina y la θ-toxina de Clostridium perfringens. Puede desempeñar un papel en el establecimiento de la infección en el lugar de la inoculación, pero no tiene ningún otro papel conocido en la patogénesis de la enfermedad.85 La tetanospasmina, denominada toxina tetánica, es la neurotoxina que causa las manifestaciones del tétanos. La toxina es una proteína producida intracelularmente durante la fase logarítmica del crecimiento bacteriano y liberada en la autolisis. Los genes de la toxina tetánica y su regulador transcripcional están presentes en un plásmido.86-88 Las diferencias observadas en la toxigenicidad de las cepas de referencia de C. tetani están relacionadas con la heterogeneidad de los clones constituyentes de las cepas; se produce una menor toxigenicidad cuando hay mezclas de organismos con y sin el plásmido.89
La toxina tetánica tiene un peso molecular aproximado de 150.000 kDa y se sintetiza como una única cadena polipeptídica de prototoxina. Cuando se libera por muerte celular, la prototoxina es escindida por proteasas bacterianas o tisulares en su forma activa, que consiste en una cadena ligera de 50.000 kDa, el dominio tóxico, y una cadena pesada de 100.000 kDa con dos dominios relacionados con la unión a la membrana y la translocación. Las cadenas ligeras y pesadas se mantienen unidas por un único enlace disulfuro; un segundo enlace disulfuro conecta dos sitios de la cadena pesada.90-92 Los tres dominios distintos de la toxina están relacionados con los pasos separados de la unión al receptor neuronal, la internalización, el transporte intra-axonal, la translocación de la membrana y la actividad enzimática del objetivo. El extremo carboxi-terminal de la cadena pesada (HC, o fragmento C) se une a los receptores y es necesario para la internalización por endocitosis;93 el extremo amino-terminal (HN) de la cadena pesada media el transporte intra-axonal y, en las interneuronas centrales, la translocación de la molécula de toxina al citosol neuronal.92,94,95 La cadena ligera es una endopeptidasa que es responsable de las propiedades tóxicas específicas del tetanospasmo (que se discutirán más adelante).92,96
La toxina tetánica es uno de los venenos más potentes conocidos en base al peso debido a su absoluta neuroespecificidad y función enzimática en el lugar de acción.96 Tan sólo 1 ng/kg mata a un ratón; 0,3 ng/kg mata a un conejillo de indias.97 La dosis mínima letal estimada para el ser humano es inferior a 2,5 ng/kg.97 Varias especies tienen diferentes niveles de respuesta a la toxina: los gatos, los perros, las aves y los poiquilotermos son relativamente resistentes a sus efectos; los ratones, los conejillos de indias, los monos, las ovejas, las cabras y, sobre todo, los caballos son sensibles. Humeau y sus colaboradores describieron pruebas de que estas diferencias son el resultado de diferencias específicas en la unión de la toxina y la actividad de bloqueo de los neurotransmisores.98
La infección suele comenzar con la inoculación de esporas en las heridas, acompañada de lesiones en los tejidos, necrosis y las condiciones anaeróbicas necesarias para la germinación de las esporas y la replicación bacteriana. El calcio iónico parece aumentar la necrosis local y la probabilidad de infección por C. tetani; su presencia en el suelo que contamina las heridas puede potenciar la germinación de las esporas y la replicación bacteriana.99
El transporte de la toxina desde el lugar infectado hasta el SNC es complejo (Figura 33-2). Después de la liberación extracelular, la toxina difunde a las uniones neuromusculares de las neuronas α-motoras en el tejido muscular adyacente o al sistema linfático, que transporta la toxina al torrente sanguíneo, lo que lleva a la diseminación sistémica y a la captación generalizada.10,100 La toxina entra en las motoneuronas α a través de un proceso de unión secuencial de doble receptor en el que intervienen polisialgangliósidos específicos, y posiblemente glicoproteínas, en los microdominios de las balsas de lípidos, seguido de la internalización por endocitosis mediada por clatrina.95,101-107 Una vez internalizada, la toxina es transportada por un sistema de transporte axonal retrógrado específico hasta el cuerpo celular de la motoneurona a una velocidad de 3 a 13 mm/h.96,106,108-111 El mecanismo de su liberación en las uniones sinápticas contiguas no está claro.96,102,106 La entrada en las interneuronas inhibidoras adyacentes en el SNC se produce a través de la recaptación de la vesícula sináptica (reciclaje), por lo que la toxina se une a la proteína de membrana de la vesícula sináptica SV2 y es endocitada en el lumen de la vesícula sináptica.106,108,112,113
Una vez dentro de una neurona inhibidora, la cadena ligera se transfiere al citosol neuronal por translocación de la membrana a través de un canal creado en la membrana de la vesícula por el aminoterminal de la porción HC de la molécula de toxina. En el citosol, el enlace disulfuro entre las cadenas pesada y ligera se rompe, liberando a la cadena ligera para que comience su actividad enzimática tóxica.96,102,113 La cadena ligera es una endoproteasa de zinc que escinde los enlaces peptídicos en la sinaptobrevina, una proteína de la vesícula sináptica necesaria para la fusión de la vesícula con la membrana plasmática. Sin la sinaptobrevina intacta, las vesículas sinápticas se acumulan en la terminación nerviosa, incapaces de liberar su contenido de neurotransmisores inhibitorios glicina o ácido γ-aminobutírico (GABA).83,96,114-116 Con la inhibición bloqueada, el aumento de la frecuencia de disparo de las neuronas excitatorias en la línea de base conduce a la rigidez muscular, seguida de la multiplicación de los reflejos excitatorios no controlados que causan los espasmos tetánicos característicos y, con menor frecuencia a nivel cerebral, convulsiones.1,10,92,117-119
La toxina tetánica no atraviesa la barrera hematoencefálica100; el transporte neuronal es la única vía de entrada en el SNC.10,120-122 El transporte transináptico de la toxina intacta permite la transferencia a las neuronas inhibidoras de la médula espinal y una mayor difusión en el SNC. La recuperación puede depender de nuevas conexiones funcionales o de la degradación de la toxina.123-125
La tetanospasmina puede actuar en las uniones neuromusculares periféricas, la médula espinal, el cerebro y el sistema nervioso simpático.10,29-32,95,118,119 En el tétanos local, el transporte de la toxina se realiza desde la unión neuromuscular del músculo afectado sin diseminación hematógena; el efecto predominante es sobre las neuronas inhibidoras glicinérgicas espinales.1,126 En el tétanos generalizado, la diseminación hematógena de la toxina permite una captación más extendida en las uniones neuromusculares; el efecto predominante es sobre las neuronas inhibidoras supraespinales GABAérgicas.1 El síndrome clínico parece casi idéntico al de la intoxicación por estricnina, que actúa uniéndose de forma competitiva a los receptores postsinápticos de glicina en las neuronas motoras.127 También se ha demostrado que la tetanospasmina interfiere en la liberación de una variedad de otros neurotransmisores, incluida la acetilcolina en los nervios somáticos y autónomos periféricos.98,113 Esto explica la disfunción autonómica en casos de enfermedad grave, la parálisis flácida del nervio craneal en el tétanos cefálico y la debilidad muscular periférica, que a menudo queda enmascarada por las manifestaciones más dramáticas del bloqueo inhibitorio central. Se puede encontrar información más detallada sobre la toxina tetánica en revisiones recientes.92,96,98,102,106,128