Caso 1
El paciente era un varón de 41 años de edad, con antecedentes de tabaquismo de 20 paquetes, que se quejaba de una tos crónica que había durado más de 2 años con dificultad respiratoria, desde hacía 6 meses. Su tos empeoraba por la noche y se agravaba en posición supina. La auscultación pulmonar era normal. Había un soplo sistólico de grado 3 en el ápice y en la zona de la válvula tricúspide y se observaba un leve edema con fóvea en ambos miembros inferiores. El recuento de eosinófilos en sangre era de 7510/μL. La sombra cardíaca estaba aumentada y había un pequeño derrame pericárdico en la tomografía computarizada (TC) de tórax. El volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) era del 97,63% del valor predicho, y el FEV1/FVC era del 100,97%. La variabilidad del flujo espiratorio máximo durante una semana fue del 27%. La broncoscopia fue normal, pero el líquido de lavado broncoalveolar (BALF) indicó un 28% de eosinófilos. La IgE total era de 26,1 kU/L. La CVA fue sospechada inicialmente por otro neumólogo que realizó las pruebas diagnósticas iniciales, incluyendo la broncoscopia, de acuerdo con la presencia de reversibilidad de las vías respiratorias y eosinofilia en las mismas. Se administró metilprednisolona a 80 mg/día IV y broncodilatadores. Pero los síntomas no mejoraron y el recuento de eosinófilos se mantuvo elevado en 10.700/μL. Se le remitió a nuestro hospital. El péptido natriurético tipo B (BNP) era de 4776 pg/mL, y el anticuerpo citoplasmático antineutrófico era negativo. La resonancia magnética cardíaca mostró una miocardiopatía hipertrófica. La angiografía coronaria no mostró estenosis significativas en las arterias coronarias. La ecografía abdominal mostró un derrame abdominal y esplenomegalia. La paciente fue tratada con corticoides inhalados (CSI), fármacos cardiotónicos y diuréticos, lo que produjo una ligera mejoría de los síntomas. Los anticuerpos para la paragonimiasis y los parásitos hepáticos fueron positivos. Se le administró praziquantel, sin que mejorara. La citología de médula ósea mostró eosinofilia (37,5%). La prueba de la mutación del gen de fusión PDGFRA fue positiva (Fig. 1). Se administraron comprimidos de Imatinib 100 mg diarios. Dado que la paciente tenía afectación cardíaca y un nivel elevado de BNP, se administró al mismo tiempo dexametasona 10 mg diarios. La dosis de corticosteroides se redujo gradualmente. La tos seca y la dificultad respiratoria del paciente se aliviaron. Los eosinófilos en sangre descendieron a 60/μL. Se repitió un ecocardiograma 4 meses después del alta y no mostró ninguna mejora. Se realizó una angioplastia de la válvula tricúspide mitral, con mejora de su función cardíaca. El diagnóstico final fue de neoplasia mieloide y linfoide asociada a eosinofilia y reordenamiento del PDGFRA.
Análisis de hibridación fluorescente in situ (FISH) del caso 1. Se observó la ausencia de la región CHIC2 como pérdida de una señal roja (flecha) de la señal verde/verde co-localizada, indicativa de la presencia de esta deleción específica que conduce a la fusión FIP1L1-PDGFRA en uno de los cromosomas 4
Caso 2
El paciente era un varón de 52 años, no fumador, con tos productiva crónica desde hacía 7 años después de mudarse a una nueva oficina. La tos era más pronunciada durante la noche y empeoraba al exponerse al humo del cigarrillo. El esputo era blanco y pegajoso y no era fácil de expulsar. En ese momento el recuento de eosinófilos en sangre era de 2220/uL (36,2%). El FEV1 era del 98,3% del valor previsto. El FEV1/FVC era del 70,04%. La prueba de provocación con metacolina (MCh) fue positiva (PD20 = 2,504 mg). El recuento de eosinófilos en esputo inducido fue del 64%. El paciente fue diagnosticado de AVC y tratado con budesonida formoterol inhalada, pero sus síntomas no mejoraron. A continuación se le administró montelukast sódico oral y prednisona 10 mg diarios y sus síntomas mejoraron ligeramente. Sin embargo, su recuento de eosinófilos no disminuyó. Entonces fue ingresado en el servicio de hematología. La biopsia de médula ósea mostró eosinofilia. Se le administró Prednisona 40 mg diarios, y la tos mejoró ligeramente. El paciente siguió tomando prednisona de forma intermitente durante 4 años. Sin embargo, su recuento de eosinófilos seguía siendo de 4020/μL. El paciente fue ingresado en el departamento respiratorio de nuestro hospital debido a la tos y a la hiper eosinofilia. Se escucharon estertores secos en la exhalación. Los eosinófilos en sangre eran 1550/uL (27,0%). No se encontraron anomalías en una TC de los senos paranasales. El TAC de tórax mostró múltiples nódulos dispersos en ambos pulmones (Fig. 2). La T total de IgE era de 157 kU/L. El BNP y la troponina eran normales. El recuento de eosinófilos en esputo inducido era del 18,5%. El óxido nítrico fraccionado exhalado (FeNO) era de 96 ppb. El FEV1 era del 110% del valor previsto. El FEV1/FVC era del 70,84%. La prueba de provocación bronquial MCh fue positiva (PD20 = 1,877 mg). La biopsia de la mucosa bronquial y de la mucosa gástrica mostró una infiltración eosinofílica. La ecografía indicó esplenomegalia (126 mm de longitud). Los anticuerpos antiparasitarios fueron negativos. Dado que el paciente tenía antecedentes de ingesta de pescado de río crudo, se le administró albendazol 0,4 diario durante 1 semana y beclometasona/formoterol inhalado. No hubo remisión significativa de la tos ni disminución del recuento de eosinófilos. Finalmente, fue trasladado al servicio de hematología. Una ecografía indicó que el bazo (142 mm de longitud) era más grande que antes. El aspirado de médula ósea mostró eosinofilia. El porcentaje de eosinófilos en la sangre periférica era del 28%, y también se observaban precursores. El examen de los genes de fusión PDGFRa, PDGFRb, FGFR, JAK2 o FLT3 resultó negativo. Se administró Imatinib 0,1 g por semana, y la tos remitió significativamente un mes después de este tratamiento. Dos meses después, los eosinófilos en sangre eran de 120/uL (2%). En el último seguimiento, la tos se alivió completamente por primera vez en 7 años. Este paciente fue diagnosticado como neoplasia mieloide asociada a HES (MHES) PDGFRA negativo.
La TC de tórax del caso 2. La TC de tórax mostró múltiples nódulos dispersos en ambos pulmones
Estrategia de búsqueda de literatura y términos
Para la revisión de la literatura, se utilizó la base de datos PubMed. Se seleccionaron los trabajos escritos en inglés. Los principales términos de búsqueda fueron síndrome hipereosinofílico y tos. Se incluyeron trabajos adicionales mediante la revisión de las referencias de los trabajos seleccionados principalmente con los mismos criterios. Se excluyeron los casos con HES pediátrico reconocido, las entidades de enfermedad específicas, incluida la vasculitis de Churg Strauss, la neumonía eosinofílica aguda o crónica, la aspergilosis broncopulmonar alérgica y otras hipereosinofilias secundarias.
Se recuperaron de PubMed ocho cohortes de pacientes con HES compuestas por 411 casos (Tabla 1). La afectación pulmonar osciló entre el 25 y el 67% (37,77%), con una incidencia de tos que osciló entre el 10 y el 41% (23,11%). En 2 de los 8 estudios, 69 pacientes, todos varones, fueron positivos para el gen de fusión PDGFRA y la incidencia de tos fue del 37,68%. En otros 2 estudios, la positividad para el gen de fusión PDGFRA fue menor (alrededor del 10%), con una proporción de hombres y mujeres similar, y la incidencia de la tos fue del 20,67%. En los años setenta y ochenta se publicaron cuatro estudios, en los que no se disponía de ningún método para la detección del gen de fusión PDGFRA. La incidencia de la tos en estos 4 estudios fue del 29,52%. En las cohortes mencionadas, no se realizó ninguna medición de la eosinofilia de las vías respiratorias para evaluar la gravedad de la inflamación eosinofílica.
Encontramos 16 casos de HES con tos como síntoma principal o único (casos 3-18, tabla 2). La información clínica general se resume en la Tabla 2. La edad media era de 53,6 años, y la proporción entre hombres y mujeres era de 13:3. Había 2 fumadores actuales, 1 exfumador, 5 no fumadores y 6 de estatus desconocido. Todos los pacientes tenían recuentos elevados de eosinófilos en sangre, con una media de 7800/uL. Los eosinófilos en el BALF estaban significativamente elevados cuando se evaluaron, oscilando entre el 20 y el 84%.
Nueve de los doce casos evaluados tenían el gen de fusión PDGFRA (caso 3-11). Entre los 10 casos de HES con el gen de fusión PDGFRA se incluyen los nuestros (caso 1, Tabla 2), todos ellos con tos crónica como manifestación principal o única. Todos eran varones con una edad media de 47,7 años. En cinco casos en los que se midió la IgE total, ésta no era elevada. Todos, excepto el caso 9 y el caso 11, tenían una espirometría normal. Sólo en dos casos (caso 4 y 5) se realizó la prueba de respuesta de las vías respiratorias, el caso 5 tenía una marcada hiperreactividad bronquial. Seis casos se sometieron a una radiografía de tórax, y 4 casos tenían una radiografía de tórax normal. Sólo los casos 1 y 3 habían realizado la prueba de esputo inducido y tenían eosinófilos significativos en el esputo. Otros dos casos tenían un aumento significativo de eosinófilos en el BALF (27% en el caso 1, 20% en el caso 5). En la biopsia de la mucosa de las vías respiratorias, 2 casos mostraron una infiltración de eosinófilos en la mucosa de las vías respiratorias (casos 3 y 4). Todos los casos habían sido trasladados a varios hospitales y habían sido diagnosticados alternativamente de asma, ERGE, neumonía y otras enfermedades. Cinco de ellos recibieron corticoides orales (CSO) (casos 1,3, 4, 6 y 9). Tres recibieron CSI (casos 1,3 y 5). Dos recibieron inhibidores de la bomba de protones (casos 4 y 5), y dos casos recibieron un tratamiento antiparasitario experimental (casos 1 y 4). Todos estos tratamientos fueron ineficaces. Finalmente, se administró imatinib, que resultó eficaz. El caso 2 de nuestro estudio presentaba una inflamación grave y persistente de los eosinófilos de las vías respiratorias, hiperreactividad bronquial persistente, genes de fusión negativos y era refractario a los esteroides (OCS e ICS), pero mostraba características sugestivas de una neoplasia mieloproliferativa (esplenomegalia progresiva y presencia de precursores mieloides tempranos en el frotis periférico). Revisamos las características clínicas del caso 12 en la Tabla 2 y las encontramos consistentes con el MHES también. La tos de este caso se resolvió en 3 días de imatinib, y su capacidad de difusión, volúmenes pulmonares e infiltrados intersticiales en la TC se normalizaron después de 3 meses de terapia con imatinib.
En otros seis pacientes , tres mostraron gen de fusión PDGFRA negativo (casos 14 a 16), y otros 3 pacientes no tuvieron examen del gen de fusión. La proporción entre hombres y mujeres fue de 4:3, y la edad media fue de 61,3 años. Casi todos los casos tenían una radiografía de tórax anormal. Sólo en dos casos se había realizado BALF y mostraba un aumento significativo de eosinófilos (73% en el caso 13, 84% en el caso 15). Hubo 4 casos con disfunción cardíaca. El tratamiento principal fue con glucocorticoides sistémicos. Tras el tratamiento, la tos y otros síntomas se aliviaron. Sin embargo, 4 casos (caso 13, 15, 17 y 18) recayeron después de que se redujera el corticoide. En el caso 16, su síntoma y eosinofilia persistieron a pesar de los ensayos secuenciales de imatinib e interferón-α, pero un ensayo de mepolizumab fue eficaz.