Abstract
Toxoplasma gondii es un parásito intracelular obligado prevalente que infecta crónicamente a más de un tercio de la población mundial. La clave de la prevalencia del parásito es su capacidad para formar quistes de bradizo crónicos y no inmunogénicos, que suelen formarse en las células cerebrales y musculares de los mamíferos infectados, incluidos los humanos. Mientras que la infección clínica aguda suele implicar daños neurológicos y/u oculares, la infección crónica se ha relacionado más recientemente con cambios de comportamiento. El establecimiento y mantenimiento de la infección crónica implica un equilibrio entre la inmunidad del huésped y la evasión de la respuesta inmunitaria por parte del parásito. En este artículo se describe la interacción celular conocida entre Toxoplasma gondii y las células del sistema nervioso central, y se revisan los efectos registrados de Toxoplasma gondii en el comportamiento y la enfermedad neurológica. Por último, revisamos las nuevas tecnologías que nos permitirán comprender mejor las interacciones entre el huésped y el patógeno.
1. Introducción
Toxoplasma gondii pertenece al filo Apicomplexa, que consiste en parásitos intracelulares que tienen una estructura celular característicamente polarizada y una compleja disposición citoesquelética y organelar en su extremo apical . Este parásito intracelular obligado puede infectar y replicarse dentro de prácticamente cualquier célula nucleada de mamífero o de ave. Se cree que el principal método de transmisión de T. gondii a los humanos es el consumo de carne cruda o poco hecha . Además, también es posible la transmisión vertical de T. gondii, que se produce cuando una mujer recibe una infección primaria mientras está embarazada, lo que puede provocar morbilidad fetal, como la hidrocefalia. De hecho, la infección por T. gondii es una de las principales causas de malformaciones fetales en Estados Unidos. Hasta el 80% de una población puede estar infectada, dependiendo de los hábitos alimentarios y de la exposición a los felinos, que son los huéspedes definitivos y que liberan ooquistes ambientalmente robustos en las heces. Los ooquistes pueden permanecer estables en el medio ambiente hasta un año, pueden contaminar los alimentos o el agua e infectar a otros vertebrados de sangre caliente. Un estudio reciente sugiere que las infecciones adquiridas por ooquistes son la forma de infección más grave desde el punto de vista clínico, que puede producirse no sólo por la exposición directa a las heces de los gatos, sino por la contaminación del agua potable municipal.
Dos estadios intracelulares críticos en la patogénesis y la transmisión de Toxoplasma gondii son el estadio de taquizoíto, de rápida replicación, y el estadio de bradizoíto, de crecimiento más lento. Inicialmente, se suponía que las infecciones latentes en humanos eran en gran medida asintomáticas. Sin embargo, durante la crisis inicial del SIDA, Toxoplasma se dio a conocer como un importante patógeno oportunista. A medida que la respuesta inmunitaria adaptativa del huésped se debilita, los quistes tisulares del parásito se rompen y liberan bradizoides a través de un mecanismo desconocido. Estas infecciones recrudescentes permiten la conversión del parásito al estadio taquizoíto de rápida división y producen una importante morbilidad, incluida la encefalitis por Toxoplasma.
Hasta hace poco, las infecciones crónicas por T. gondii se consideraban en gran medida inocuas en el paciente por lo demás sano, a pesar de los cambios neurológicos observados. Sin embargo, estudios más recientes en animales modelo han sugerido que los cambios de comportamiento se manifiestan tras la infección . Además, recientemente se han establecido asociaciones entre la infección por el parásito y los trastornos neurológicos, como la esquizofrenia . Por lo tanto, es fundamental que la relación entre el huésped y el parásito, y entre la infección y la enfermedad, se someta a un mayor análisis. En estas cuestiones es fundamental la participación de la respuesta inmunitaria del hospedador, que sólo está empezando a delinearse y comprenderse.
2. Infección aguda y diseminación
La causa más frecuente de infección primaria es la ingestión de quistes de tejido de Toxoplasma gondii. Al sobrevivir a los procesos gástricos, el parásito se excreta para atravesar el epitelio intestinal y continuar su propagación . Debido a la ventajosa localización intracelular, el parásito está ampliamente protegido de los factores antimicrobianos solubles, humorales o celulares, aunque el grado de éxito puede depender del genotipo del parásito . No obstante, durante esta fase aguda se desencadena una respuesta inmunitaria TH1, como se ha revisado recientemente en . El parásito ha desarrollado adaptaciones que le permiten manipular el sistema inmunitario innato, lo que a menudo conduce a una proliferación continua en el tejido intestinal, a pesar de la afluencia de linfocitos y células del sistema inmunitario innato . Paradójicamente, se cree que estas células, en particular las células dendríticas y los macrófagos, están infectadas intracelularmente y otorgan al parásito la capacidad de propagarse hematógenamente a través de un «caballo de Troya».
Una vez en la circulación, los parásitos son capaces de migrar dentro de las células infectadas y permanecer en el estado taquizoide antes de la activación de la respuesta inmune adaptativa . A partir de entonces, los parásitos quedan de alguna manera confinados en el tejido muscular y cerebral . En un proceso poco conocido, se cree que los parásitos atraviesan las células endoteliales que componen la barrera hematoencefálica. Un estudio reciente de Lachenmaier et. al sugiere que las células endoteliales del cerebro murino infectado promueven la migración de los leucocitos infectados a través de la barrera hematoencefálica . Todavía se desconoce si se utilizan otros mecanismos, como la penetración de la barrera extracelular del parásito, para acceder al SNC.
3. Formación del bradizo
El estadio crónico y robusto del bradizo es crítico para la transmisión del parásito a través del carnivorismo y probablemente explica la ubicuidad del parásito. Los quistes tisulares se componen de células del huésped que pueden contener 100 o más parásitos individuales rodeados por una pared de quiste producida durante la diferenciación. Se cree que la transición a la fase crónica es inducida por factores de estrés exógenos para el parásito, el huésped o ambos, o puede ocurrir espontáneamente dependiendo del tipo de célula infectada. Según Blader y Saeij, las neuronas y las células musculares se diferencian terminalmente y se retiran del ciclo celular. Han sugerido un modelo en el que se favorece el crecimiento del taquizoíto en el interior de las células en crecimiento, pero cuando los taquizoítos no pueden manipular el ciclo celular del hospedador, se inicia el desarrollo del bradizoíto.
El método más eficaz desde el punto de vista fisiológico para la inducción del estadio de bradizoíto in vitro es el aumento del pH del medio de cultivo a 8,0-8,2, aunque existen variaciones de este método . La exposición de Toxoplasma gondii a un medio alcalino antes de la invasión de la célula huésped aumenta la diferenciación del bradizo. Alternativamente, el choque térmico (43°C) de las células del huésped durante 2 horas antes de la invasión, seguido de la invasión del parásito durante 2 horas a 37°C y un choque térmico adicional de las células infectadas durante 12-48 horas después de la infección es un método de inducción menos duro para las células del huésped . Los métodos de inducción química, como el uso de arsenito de sodio, nitroprusiato de sodio o un pirrol trisustituido (compuesto 1), también son eficaces. La privación de nutrientes, como el aminoácido arginina, ralentiza el crecimiento y potencia la diferenciación. La inhibición simultánea de la biosíntesis de novo de la pirimidina y de las vías de recuperación (a través de un bajo nivel de CO2) también induce un crecimiento lento y una diferenciación a bradizo. Se ha demostrado que la alteración de la expresión génica de la célula huésped ralentiza la replicación de los taquizoítos, lo que puede inducir la expresión génica específica de los bradizoítos . Así, la aplicación de un estrés exógeno al parásito parece desencadenar de forma consistente la formación del estado de bradizo in vitro.
Debido a la importancia clínica del estado de bradizo, y a la capacidad de generar este estado in vitro, ha sido objeto de varios estudios . Se cree que la membrana de la pared del quiste de T. gondii, compuesta en gran parte por glicoproteínas, es fundamental para mantener las necesidades estructurales y de nutrientes del parásito, al tiempo que mitiga la detección del sistema inmunitario del huésped . Se producen otros cambios observables en los orgánulos subcelulares, como una disminución de los gránulos densos y un aumento de los micronúmeros y de los gránulos grandes de amilopectina. El parásito disminuye la división celular y entra en un estado de reposo G0 , y la traducción general de proteínas se ralentiza considerablemente debido a la fosforilación de eIF2 del parásito . Curiosamente, la eliminación de un abundante inhibidor de la proteasa en el parásito condujo a una mayor formación de bradizo in vitro. Los perfiles transcripcionales de los experimentos de alta resolución del curso temporal de los taquizoítos en proceso de diferenciación están disponibles en eupathdb.org . Estos estudios incluyen mediciones de la transcripción del parásito a partir de múltiples cepas sometidas a una variedad de condiciones de inducción, incluyendo la inanición de CO2, el nitroprusiato de sodio, los medios alcalinos o el tratamiento con el Compuesto 1. Los resultados de estos estudios no sólo confirman la regulación al alza de los marcadores de bradizo conocidos, sino que también revelan un nuevo conjunto de transcripciones tempranas reguladas al alza (Davis PH, manuscrito en preparación).
Según Sullivan et al, la forma de quiste bradizo contribuye en gran medida al éxito de Toxoplasma de la siguiente manera: (1) el quiste sobrevive a los procesos gastrointestinales, lo que permite la invasión del intestino delgado; (2) el quiste es resistente a la respuesta inmune del huésped (y a los tratamientos farmacológicos actuales); (3) los parásitos persisten sin perturbar las células del huésped durante toda la vida del mismo; (4) los bradizoítos en quistes tisulares son infecciosos, lo que favorece la transmisión carnívora.
4. Respuesta inmunitaria a la infección del SNC
Al entrar en los tejidos del sistema nervioso central, el parásito establece un delicado equilibrio de baja actividad metabólica y proliferativa, al tiempo que evita la activación robusta del sistema inmunitario del huésped . Mientras tanto, es ventajoso para el huésped equilibrar la replicación prolífica del patógeno con el potencial de una intensa inmunopatología. Aunque la mayoría de las infecciones subclínicas de Toxoplasma demuestran este equilibrio, hay que tener en cuenta que la interacción entre los distintos genotipos del huésped y del parásito permite una variación considerable en la respuesta inmunitaria observada y en el curso de la infección . Debido a las dificultades para estudiar las infecciones del SNC en humanos, la mayor parte de la información publicada sobre la respuesta inmunitaria en la infección del SNC por T. gondii procede de modelos murinos. Debido a las conocidas diferencias inmunológicas entre los ratones y los humanos, las comparaciones entre especies de las moléculas efectoras pueden ser difíciles. Sin embargo, estos modelos han aportado un conocimiento sustancial de la inmunorregulación celular de la infección por Toxoplasma. En la Tabla 1 se han recopilado varios estudios sobre los efectos de la infección por Toxoplasma en las células del SNC.
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Al entrar en el SNC, los parásitos taquizoítos parecen infectar a los astrocitos, las neuronas y las células microgliales, posiblemente con diferentes afinidades. A la infiltración del parásito le sigue la afluencia de células T CD4+ y CD8+ en un proceso que aún no se conoce del todo, pero que es crítico para el control de la infección del SNC por T. gondii, y que puede activarse a través de las vías de estimulación CD28 o ICOS . Se ha informado de que la infección y la posterior infiltración de linfocitos provocan modificaciones estructurales en los tejidos del SNC, basándose en observaciones de imágenes de dos fotones . Los componentes celulares de la respuesta innata, como los macrófagos y las células NK, también pueden entrar en el SNC durante la infección, pero su papel está menos claro. Una característica principal de los linfocitos T activados por afluencia es la producción de IFN-gamma, que ha demostrado ser esencial para la prevención de la reactivación del parásito de forma mediada por las células inmunitarias . En menor medida, las células microgliales y otras células también generan IFN-gamma, así como otras citocinas y quimiocinas pro y antiinflamatorias tras la infección. Los trabajos in vitro sugieren que los astrocitos y las células microgliales son capaces de inhibir la replicación del parásito en el momento de la activación, lo que posiblemente explique por qué las neuronas son el tipo celular dominante en la infección crónica. Además, el proceso de eliminación del parásito parece depender de la autofagia de las células del huésped. Sin embargo, un informe reciente sugiere que las células microgliales pueden funcionar como un «caballo de Troya» en la diseminación de la infección del parásito recrudescente.
Durante y después de la infección aguda del SNC por T. gondii, el huésped debe mantener un equilibrio para controlar la proliferación del parásito, evitando al mismo tiempo el daño inducido por la inmunidad. El efecto inhibidor de la IL-10 es necesario para prevenir la inmunopatología durante la infección primaria, pero no es necesario para prevenir la hiperactividad inmunitaria durante el desafío secundario a T. gondii, ni para generar una respuesta de memoria. La IL-27 también se ha descrito como inmunosupresora en el contexto de la toxoplasmosis y puede inducir la producción de IL-10 . También se cree que la patología relacionada con la inmunidad está controlada localmente por el TIMP-1 inducible, un inhibidor de las metaloproteinasas de la matriz (MMP) producido por los astrocitos y otras células microgliales. Tras la infección del SNC por el parásito, las células T que migran al SNC han mostrado una mayor expresión de MMP-8 y MMP-10, proteínas implicadas en la remodelación de los tejidos, la migración celular y la inflamación. La ausencia del inhibidor de MMP TIMP-1 redujo la carga del parásito aproximadamente cuatro veces, pero se predice que se produciría un daño adicional en el SNC en presencia de una actividad de MMP no moderada.
Una vez que se establece una infección crónica, el parásito se encuentra predominantemente en la etapa de bradizo dentro del SNC. Según los estudios microscópicos, los quistes se localizan en todo el cerebro, pero se concentran en la corteza cerebral, el hipocampo, los ganglios basales y la amígdala . El predominio del estadio de quiste puede deberse al menos a dos fenómenos: en primer lugar, la respuesta inmunitaria aguda puede eliminar con éxito las células infectadas con el estadio de taquizoíto, dejando sólo las células que contienen bradizo para que sigan siendo viables. En segundo lugar, el aumento de interferón-gamma asociado a la respuesta aguda puede mantener la diferenciación del parásito. Estudios recientes han demostrado que, a diferencia de los parásitos extracelulares, las células con quistes no son visibles para los linfocitos T CD8+, lo que sugiere que estas estructuras quísticas intracelulares son un medio eficaz de evasión inmunitaria . Alternativamente, estos datos pueden explicarse por el relativamente bajo MHC de clase I que muestran las neuronas. Además, se ha demostrado que el comportamiento de las células T depende de la disponibilidad de antígenos en el SNC.
De hecho, se ha demostrado que varias alteraciones en la respuesta inmunitaria del huésped permiten la enfermedad recrudecida, caracterizada por la conversión del parásito en taquizoítos y, finalmente, la encefalitis toxoplásmica. Sin embargo, en la mayoría de los casos de inmunocompetencia, las infecciones parasitarias permanecerán en un estado subclínico crónico (aparte de las posibles modificaciones del comportamiento, que se comentan más adelante) durante toda la vida del huésped. La cuestión de si los quistes de bradizo se abren regularmente (o al azar) en los huéspedes inmunocompetentes y vuelven a invadir rápidamente las células cercanas es una cuestión no resuelta. Es posible que la liberación infrecuente de quistes se encuentre con una respuesta de memoria robusta que elimine algunos o todos los parásitos extracelulares antes de la reinvasión. O puede que los quistes de bradizo simplemente sean capaces de durar más que el huésped. Es probable que alguna combinación de estos acontecimientos contribuya al equilibrio duradero que demuestra la interacción entre el huésped y el parásito, lo que la convierte en una de las infecciones parasitarias más prevalentes a nivel mundial.
5. Exploración de los efectos de Toxoplasma gondii en el comportamiento
Se sabe que ciertos parásitos alteran selectivamente el comportamiento del huésped para mejorar su transmisión. Aunque la infección latente por Toxoplasma gondii se encuentra entre las infecciones humanas más prevalentes, se ha asumido que es mayoritariamente asintomática, a pesar de que los primeros trabajos mostraron efectos deletéreos sobre la memoria en modelos murinos . Más recientemente, se ha descubierto que el parásito tiene la capacidad de modificar el comportamiento del huésped. Se ha demostrado que las ratas infectadas tienen menos miedo a los gatos (el huésped definitivo del parásito) en comparación con los controles no infectados, lo que confiere una ventaja sexual al parásito. Esto ha llevado a los investigadores a especular si el parásito puede tener efectos similares en los seres humanos . Se desconoce si estos cambios de comportamiento en el huésped se deben únicamente al parásito, o si se deben al resultado de la respuesta inmunitaria del huésped contra el parásito. Alternativamente, tales efectos podrían ser efectos secundarios de la enfermedad del huésped o incluso un subproducto fortuito, como inducir al huésped a asumir mayores riesgos para satisfacer mayores demandas de energía . Por ejemplo, las ratas infectadas son más activas que las no infectadas. Curiosamente, las ratas infectadas son menos neofóbicas (miedo a la novedad) a cada estímulo nuevo que se les presenta, en comparación con las ratas no infectadas . Mientras que algunas ratas infectadas mostraron una fuerte aversión a las zonas con olor a gato, una proporción de ratas infectadas mostraron una atracción potencialmente sexual a las zonas con olor a gato.
La hipótesis de la manipulación del comportamiento postula que un parásito manipulará específicamente los comportamientos del huésped esenciales para aumentar su propio éxito . Sin embargo, los circuitos neuronales implicados en el miedo aprendido, la ansiedad y el miedo innato se solapan en gran medida, lo que sugiere que el parásito puede alterar todos ellos de forma inespecífica . Un grupo ha informado de que la densidad de quistes en la amígdala medial y basolateral es casi el doble que en otras estructuras como el hipocampo, los bulbos olfatorios y la corteza prefrontal . La amígdala desempeña un papel primordial en el procesamiento de la memoria y las reacciones emocionales, como el miedo. Esta puede ser la razón por la que los ratones infectados muestran una atracción de tipo no salvaje hacia el olor felino y/o tienen respuestas modificadas de miedo o excitación sexual. Por lo tanto, en este contexto, la hipótesis de la manipulación del comportamiento apoyaría la capacidad del parásito para mejorar el miedo innato a los felinos, y posiblemente sustituirlo por una atracción novedosa o felina, mientras que parece dejar otros dominios sin cambios. Hasta la fecha, sin embargo, no hay ningún mecanismo conocido que coordine las regiones infectadas con los cambios en el comportamiento.
En la medida en que pueden medirse, las funciones cognitivas no relacionadas con la memoria, la ansiedad y el comportamiento social en los ratones infectados no se modifican en comparación con los controles; sin embargo, experimentan una patología cerebral profunda y generalizada, coordinación motora y déficits sensoriales . Estos cambios podrían deberse, en parte, a la proteólisis hiperactiva de las MMP, y/o a la creación de nuevas estructuras cerebrales, como se ha comentado anteriormente. Se ha propuesto que la modificación del SNC tras la infección por T. gondii puede afectar también al comportamiento de los huéspedes humanos. Se han publicado correlaciones entre las infecciones latentes por Toxoplasma y los cambios de comportamiento en los humanos, tales como: reacciones más lentas, menor conciencia de las reglas, menor comportamiento de búsqueda de novedades y mayores celos en los hombres, y promiscuidad y mayor conciencia en las mujeres, como se revisa en . El Toxoplasma gondii puede aumentar los niveles de dopamina en los roedores; esto puede deberse a la liberación inflamatoria de dopamina por el aumento de citoquinas como la interleucina-2, o potencialmente por la producción directa del parásito. Muchos de los síntomas neuroconductuales que se postulan como debidos a la toxoplasmosis se correlacionan con la función general de la dopamina en el cerebro humano.
6. Secuelas psiquiátricas asociadas al toxoplasma
Se sospecha que el desequilibrio de la dopamina entre las regiones mesolímbicas y mesocorticales en el cerebro desempeña un papel en el desarrollo de la esquizofrenia. Esto puede permitir una relación entre la esquizofrenia y la toxoplasmosis . La esquizofrenia es uno de los síndromes psiquiátricos más prevalentes y graves. La esquizofrenia, que suele aparecer en los primeros años de la vida adulta, se caracteriza por el deterioro del procesamiento del pensamiento, la percepción, la cognición, el estado de ánimo y el comportamiento psicomotor. Existe un interés creciente por el papel de los parásitos en la causalidad de los trastornos psiquiátricos, además de los cambios de personalidad y el comportamiento de riesgo. Cabe destacar que los fármacos que tienen propiedades antipsicóticas y estabilizadoras del estado de ánimo (que se utilizan en el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos psiquiátricos) pueden aumentar gracias a su impacto inhibidor sobre el T. gondii en los individuos infectados . Un ejemplo de esto es el antipsicótico haloperidol y el estabilizador del estado de ánimo ácido valproico, que inhiben de forma más eficaz el crecimiento de Toxoplasma in vitro, aunque no in vivo.
Hasta la fecha, no se ha demostrado ninguna relación causal, pero los datos correlativos son abundantes. Por ejemplo, se evaluó la presencia de toxoplasmosis en 185 conductores de automóviles no ebrios en Turquía implicados en un accidente de tráfico en un periodo de 6 meses. La cohorte de conductores implicados en accidentes tenía una probabilidad sustancialmente mayor de tener una infección por T. gondii en comparación con el grupo de control (sin accidentes): 33% frente al 8,6% de seropositivos, respectivamente. Varios estudios han evaluado la seropositividad a Toxoplasma gondii en individuos con esquizofrenia y otras formas de trastornos psiquiátricos graves, con resultados correlativos inconsistentes . Además, la encefalitis por Toxoplasma gondii puede manifestarse con síntomas similares a los de la esquizofrenia y otros trastornos psiquiátricos . Ha habido un elevado número de casos con síntomas que incluían delirios, trastorno del pensamiento y alucinaciones auditivas en pacientes con SIDA y encefalitis toxoplásmica.
La infección por toxoplasma gondii también se ha asociado con el trastorno obsesivo-compulsivo en humanos . Los hombres tenían «menor fuerza del superego (conciencia de las reglas) y mayor vigilancia», además de ser «más expeditivos, suspicaces y celosos». Estos factores están relacionados con el abuso de sustancias, la ansiedad y los trastornos de personalidad. Las mujeres mostraron un comportamiento casi opuesto: con mayor fuerza del superego y factores que sugerían calidez, concienciación y adhesión moral. Sin embargo, tanto los hombres como las mujeres mostraron más aprehensión en comparación con los controles no infectados . Según Flegr, las diferencias en el nivel de testosterona pueden ser otra razón para estas diferencias observadas . Los individuos con altos niveles de testosterona pueden ser más susceptibles a la infección por Toxoplasma a través de una respuesta inmune menos robusta, o los cambios de comportamiento observados podrían ser el resultado de la inducción de la disponibilidad de testosterona por parte del parásito con el fin de deteriorar aún más la inmunidad celular del huésped. En un pequeño estudio, se descubrió que los hombres seropositivos tenían mayores concentraciones de testosterona que los no infectados; sin embargo, se desconoce si la testosterona elevada predispone a los individuos a la infección desde el punto de vista conductual o biológico, o si el parásito impulsa indirectamente los niveles de testosterona. En un estudio de cribado celular de alto rendimiento que se está llevando a cabo, la sobreexpresión de la 17α-hidroxilasa en células humanas aumentó sustancialmente la tasa de crecimiento in vitro de Toxoplasma, mientras que la inhibición de este transcrito mediante siRNA disminuyó el crecimiento intracelular (Davis PH, manuscrito en preparación). La 17α-hidroxilasa es una enzima metabólica clave responsable de la conversión de moléculas similares al colesterol en precursores de andrógenos, como la testosterona. Este hallazgo sugiere que los esteroles similares a la testosterona pueden beneficiar directamente el crecimiento del parásito.
7. Direcciones futuras
Debido a la creciente posibilidad de que la infección por T. gondii pueda alterar el comportamiento del huésped, puede haber un impulso renovado para los agentes antiparasitarios, ya que el Toxoplasma gondii crónico es intratable. Sin embargo, el desarrollo de agentes puede ser difícil, debido a la necesidad de que los fármacos penetren la barrera hematoencefálica, así como la pared del quiste del parásito . Además, incluso si los parásitos pudieran eliminarse de las neuronas sin crear una destrucción tisular adicional, la patología tisular preexistente podría impedir la resolución de las posibles secuelas relacionadas con el comportamiento. Recientemente, un estudio identificó varios compuestos capaces de inhibir los taquizoítos de T. gondii in vitro, además de los de P. falciparum , y algunos de estos compuestos están siendo investigados por sus propiedades antibradizo (Davis PH, manuscrito en preparación).
Además, la creciente comprensión de los complejos procesos inmunorreguladores que rodean la infección del parásito puede ayudar al posible desarrollo de una vacuna . Sin embargo, la Tabla 1 indica la escasez de información sobre la interacción entre el sistema inmunitario y el estadio de bradizo, que puede ser una valiosa vía de exploración futura. El trabajo futuro también puede dirigirse a delinear el proceso de penetración del parásito a través de la barrera hematoencefálica, así como a una comprensión más profunda de los eventos moleculares en el control de la infección por parte de las células T. Al igual que las contribuciones de la microscopía electrónica iluminaron nuestra comprensión de los organismos apicomplejos, las imágenes avanzadas, como la bioluminiscencia y las imágenes de dos fotones, prometen proporcionar más detalles e información en tiempo real sobre el funcionamiento de este parásito y sus interacciones con el huésped. Además, el papel preciso de los antígenos y de las células inmunitarias del huésped promete detallarse de forma sólida con herramientas moleculares basadas en tetrámeros . Por último, la modificación del hospedador, como el siRNA y la sobreexpresión de genes del hospedador, puede iluminar factores celulares críticos necesarios para el ciclo de vida del parásito . El cribado celular de alto rendimiento promete acelerar considerablemente esta comprensión.
Agradecimientos
Los autores agradecen a aquellos cuyos trabajos fueron citados y piden disculpas por los estudios accidentalmente omitidos. El apoyo financiero es de NIH NCRR P20 RR16469, NIAID 5F32 AI077268, NIGMS 8P20 GM103427, y la Universidad de Nebraska en Omaha.