Ácidos grasos e intervención dietética
El aceite de Lorenzo (LO) es una mezcla 4:1 de trioleato de glicerilo (GTO) y trierucato de glicerilo en la que el glicerol está esterificado con ácido oleico (18:1 n-9) y ácido erúcico (22:1), respectivamente. El 22:1 está presente en grandes cantidades en los aceites de semillas de crucíferas como la colza, la mostaza, etc. El uso de la LO en la terapia de la ALD-X se basa en la observación de que la LO reduce los niveles de AGCV saturados en el plasma y en los fibroblastos de los pacientes.
En el pasado, la ingesta dietética restringida de AGCV saturados no consiguió reducir los niveles de AGCV saturados en los pacientes con ALD-X (Brown et al., 1982), mientras que la suplementación con GTO redujo los niveles plasmáticos de AGCV saturados al reducir su síntesis (Rizzo et al., 1986, 1987). El trierucato de glicerilo fue añadido al GTO por Augusto y Michaela Odone, los padres de Lorenzo Odone (de quien deriva el nombre LO), un paciente afectado por la ALD-X. El LO es más eficaz que el GTO solo en la disminución de los niveles plasmáticos de AGCV saturados en los pacientes con X-ALD. Los AG saturados son elongados por la misma enzima y parece que el 22:1 reduce los AGCV saturados por retroalimentación negativa, una inhibición competitiva (Bourre et al., 1976).
El uso del 22:1 fue inicialmente controvertido debido a los posibles efectos secundarios cardíacos. Los aceites con un alto contenido en ácido erúcico producen lipidosis cardíaca en roedores pero no en primates, y no se han encontrado efectos cardíacos negativos en humanos tras el tratamiento con LO. El único efecto secundario es una reducción moderada del número de plaquetas en el 30-40% de los pacientes, por lo que es necesario controlar el recuento de plaquetas.
Varios estudios han confirmado que la LO disminuye la concentración de AGVC saturados en el plasma de los pacientes con ALD-X y que la reducción se correlaciona negativamente con la concentración plasmática de 22:1 (Moser et al., 2005). La LO se administra generalmente como un 20% de las calorías totales; si la cantidad supera el 30-35% de las calorías totales, su efecto se reduce o se anula.
La LO también tiene un efecto sobre los niveles plasmáticos de otros AG. Tras su administración, disminuye los PUFA de cadena muy larga, en particular el DHA, lo que puede contrarrestarse con la administración de suplementos de DHA a los pacientes (Moser et al., 1999). Por el contrario, la LO aumenta los MUFA de cadena muy larga, como 24:1, 26:1, 28:1, 30:1 y 32:1. Los efectos de este aumento no han sido bien estudiados, pero dado que la administración de LO normaliza la viscosidad de los glóbulos rojos, no conduce a una distorsión de la estructura de la membrana celular, como sí ocurre con el 26:0.
Las observaciones anteriores relativas a los niveles de LO y FA se realizaron en el plasma de pacientes con ALD-X y sólo se dispone de información limitada sobre el tratamiento con LO y los niveles de FA en el tejido cerebral. Unos pocos estudios post-mortem demostraron que el 22:1 se acumulaba en diferentes tejidos (hígado, tejido adiposo) tras el tratamiento de los pacientes con X-ALD, mientras que sus niveles cerebrales eran similares en los pacientes tratados y no tratados, lo que llevó a la hipótesis de que el 22:1 no atraviesa la barrera hematoencefálica (Poulos et al., 1994, Rasmussen et al., 1994). Sin embargo, utilizando 14C 22:1 en comparación con 14C AA, Golovko y Murphy (2006) demostraron que el 22:1 es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica, aunque más lentamente que el AA, y que se metaboliza rápidamente en el cerebro, principalmente a través de la β-oxidación. Una demostración indirecta de ello es la normalización de los niveles cerebrales de 26:0 tras el tratamiento con LO, observada en los dos estudios post-mortem citados.
Respecto al efecto de la LO sobre los síntomas clínicos y el curso de la leucodistrofia, dos estudios diferentes han mostrado un beneficio: un efecto preventivo en niños asintomáticos con RM cerebral normal y una ralentización de la progresión de la enfermedad en pacientes con AMN «pura». En el primer estudio, se observó una correlación negativa significativa entre la reducción de los AGVC saturados y el desarrollo de la IRM y de las anomalías neurológicas; la reducción de los niveles de 26:0 condujo a una disminución del riesgo de desarrollar la forma cerebral infantil, con la retención de las funciones cognitivas y el crecimiento físico normales. En el segundo estudio, la administración de LO a pacientes con AMN normalizó los niveles saturados de VLCFA, sin progresión de la enfermedad o con una tasa de progresión más lenta. Cappa et al. (2012) publicaron datos preliminares sobre cinco pacientes con ALD-X tratados con LO+CLA durante 2 meses. El CLA se incorpora al tejido cerebral (Fa et al., 2005, Hunt et al., 2010) y tras el tratamiento su nivel aumenta en el líquido cefalorraquídeo (LCR). La sinergia con el LO podría explicarse de la siguiente manera: al igual que otros AF (PUFA), el CLA es un ligando de PPARα y se ha demostrado que regula al alza el ACOX (Reddy y Hashimoto, 2001, Belury et al., 1997), aumentando así la β-oxidación peroxisomal. El CLA también debería aumentar el catabolismo de las moléculas proinflamatorias. Tras la administración de LO+CLA, los niveles de IL-6 disminuyeron en tres de los cinco pacientes, permaneciendo inalterados en los otros dos. Los hallazgos neurofisiológicos tras el tratamiento son una mejora de los potenciales evocados somatosensoriales (SEP), un signo de mejora neurológica.
Como se informó anteriormente, la LO disminuye los niveles de DHA en plasma y esto puede contrarrestarse con la suplementación de DHA de los pacientes. En un informe de un caso, un paciente masculino con el fenotipo típico de AMN fue tratado con LO durante 7 meses y luego con DHA durante 8 meses. La suplementación con DHA (600 mg/día) consistió en una mezcla de triglicéridos (AF de cadena media), aceite de pescado (40% DHA y 5% EPA) y vitamina E como antioxidante. Tras la administración del suplemento, los niveles de DHA y también de EPA aumentaron en el plasma y en los glóbulos rojos, lo que posiblemente condujo a un efecto antiinflamatorio. Aunque no se encontró una mejora neurológica, no hubo progresión de la desmielinización, lo que sugiere que el DHA puede prevenir la progresión de la enfermedad (Terre’Blanche et al., 2011).
El tratamiento con DHA solo se ha utilizado en otras enfermedades peroxisomales generalizadas, como el síndrome de Zellweger, en el que se informa de una verdadera deficiencia de DHA (a diferencia de la ALD-X), con diferentes efectos clínicos (Petroni et al., 1998, Martínez et al., 2000, Paker et al., 2010).
La suplementación con DHA también se ha asociado a estrategias inmunomoduladoras, es decir, al tratamiento con interferón β o inmunoglobulina. Lamentablemente, en ambos casos, los pacientes mostraron una progresión de los síntomas neurológicos y de la resonancia magnética (Eichler y Van Haren, 2007).