Por primera vez en décadas, los investigadores podrían tener una nueva forma de modificar las señales cerebrales para tratar la psicosis y otros síntomas de la esquizofrenia. Los resultados de un ensayo clínico con 245 personas apuntan a que un compuesto llamado SEP-363856, que parece actuar sobre los receptores neuronales implicados en la señalización de la dopamina, podría abordar una gama más amplia de síntomas de la esquizofrenia que los fármacos actualmente disponibles, y con menos efectos secundarios.
«Si estos resultados se confirman, será una gran, gran noticia», dice Jeffrey Lieberman, psiquiatra de la Universidad de Columbia. El desarrollador del fármaco, Sunovion Pharmaceuticals Inc., lo identificó a través de un inusual proceso de selección no guiado por los circuitos y receptores cerebrales ya implicados en la enfermedad, dice Lieberman. «Fue una gran apuesta por su parte. Este estudio sugiere que puede valer la pena».
La base biológica de la esquizofrenia sigue siendo un enigma, pero los investigadores han relacionado las alucinaciones y los delirios de los pacientes con un exceso del mensajero químico dopamina. Para inhibir la señalización de la dopamina, los fármacos antipsicóticos existentes se unen a un tipo de receptor de dopamina en las neuronas llamado D2. Estos fármacos ayudan a controlar las percepciones y los pensamientos anormales, los síntomas «positivos» de la esquizofrenia. Sin embargo, no hacen gran cosa para tratar las deficiencias cognitivas ni los síntomas «negativos», como la falta de motivación, el embotamiento de las emociones y el retraimiento social. «Esos síntomas negativos suelen ser los más devastadores», afirma Diana Perkins, psiquiatra de la Universidad de Carolina del Norte, en Chapel Hill. «La primera generación de fármacos antipsicóticos que surgió en la década de 1950 a veces empeoraba estos síntomas negativos, dice Perkins. Y la reducción de la señalización de la dopamina puede provocar efectos secundarios como temblores y otros movimientos involuntarios. Una segunda generación de fármacos dirigidos a D2 ha reducido el riesgo de algunos de estos efectos secundarios, pero muchos provocan un aumento de peso y otros problemas metabólicos.
Sunovion comenzó su búsqueda de fármacos queriendo evitar los receptores D2. «Era un enfoque un poco antiobjetivo», dice Kenneth Koblan, director científico de la empresa. «Si funcionaba a través del sistema D2, no queríamos trabajar en él». Los investigadores se basaron en un método de cribado de fármacos, desarrollado por PsychoGenics Inc., que utilizaba la inteligencia artificial para analizar el comportamiento de los ratones expuestos a cientos de compuestos candidatos. Los investigadores buscaron un compuesto que imitara los efectos de los fármacos dirigidos a la D2. Una de las fases de las pruebas consistió en intentar revertir los efectos de la fenciclidina, más conocida como PCP, que provoca hiperactividad y otros comportamientos similares a los de la esquizofrenia.
SEP-363856 se situó en la cima de la lista. Los investigadores descubrieron que este compuesto no tocaba los receptores D2, pero activaba otros dos tipos de receptores neuronales -conocidos como TAAR1 y 5-HT1A- que ayudan a regular la síntesis y la liberación de dopamina. Los mecanismos del fármaco no están del todo claros, pero los investigadores sospechan que han dado con una nueva forma de modificar la señalización de la dopamina.
El ensayo clínico probó los efectos del SEP-363856 en personas que aún se encontraban en las primeras fases del curso de la esquizofrenia -ninguno había sido hospitalizado por síntomas psicóticos agudos más de dos veces-. Durante un brote de estos síntomas, los participantes, con edades comprendidas entre los 18 y los 40 años, pasaron 4 semanas en el hospital tomando una vez al día el SEP-363856 o una píldora placebo de aspecto idéntico. A continuación, los médicos evaluaron un amplio conjunto de síntomas de la esquizofrenia mediante una medida denominada Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS), que otorga puntuaciones que van de 30 a 210, donde una puntuación más alta representa peores síntomas. Por término medio, los participantes obtuvieron una puntuación de aproximadamente 100 al entrar en el estudio; al cabo de 4 semanas, la puntuación media del grupo del fármaco se había reducido en 17,2 puntos, frente a los 9,7 del grupo del placebo, según informan hoy los investigadores en The New England Journal of Medicine.
«Es una gran noticia», afirma Romina Mizrahi, psiquiatra de la Universidad de Toronto. El ensayo no comparó directamente el SEP-363856 con otros fármacos, pero señala que la reducción de las puntuaciones de la PANSS es similar a los resultados de algunos ensayos de fármacos antipsicóticos ya aprobados.
El grupo que tomó el SEP-363856 también experimentó un mayor descenso que el grupo de placebo en otra escala, una destinada a medir síntomas negativos como la falta de placer y motivación. Aunque el estudio no fue diseñado estadísticamente para sacar conclusiones utilizando esta medida secundaria, esta indicación temprana «es un gran problema, y es potencialmente un cambio de juego», dice Perkins. «Si se confirma… significaría mucho para muchos pacientes y sus familias».
Las tasas de efectos secundarios, incluidos los trastornos del movimiento, las náuseas, la agitación y la somnolencia, fueron bajas en ambos grupos. Y aunque los efectos a largo plazo de SEP-363856 sobre el metabolismo no están claros, el compuesto no causó un aumento de peso importante ni en el ensayo de 4 semanas ni en una extensión de 26 semanas que incluyó a 156 de los participantes, todos los cuales recibieron el fármaco experimental.
Sunovion no es la única empresa que busca esquivar los receptores D2 para tratar la esquizofrenia. Karuna Therapeutics está estudiando la xanomelina, un compuesto con un objetivo neuronal diferente, que Eli Lilly desarrolló en la década de 1990 y que posteriormente abandonó tras comprobar que muchos pacientes experimentaban efectos secundarios que incluían náuseas y mareos. (Karuna pretende reducir esos efectos combinando la xanomelina con otro fármaco). La compañía anunció resultados positivos de un estudio en el que participaron 182 pacientes el año pasado.
En septiembre de 2019, Sunovion lanzó un ensayo más grande, de fase III, que incluirá a más de 1000 personas, diseñado para probar la eficacia del medicamento y ganar la aprobación regulatoria. Koblan dice que no puede estimar cuando el ensayo podría dar resultados, citando COVID-19. «Me sentiría muy cómodo respondiendo a esa pregunta si no estuviéramos en medio de una pandemia», afirma.