INTRODUCCIÓN
Un DCE se define como un donante de riñón cuyo riesgo relativo de fracaso es 1,7 veces mayor que el de un riñón proporcionado por un donante ideal.1 Los implantes de DCE tienen una tasa de supervivencia estimada del 92,3% a los tres meses, del 84,5% al año y del 68% a los tres años, mientras que los trasplantes renales de donante con criterios estándar (DCE) tienen tasas de supervivencia del 94,6, 90,6 y 79,4%, respectivamente, para los mismos períodos de tiempo.2
A pesar de tener un peor pronóstico, el uso de riñones de DCE está totalmente justificado desde que se demostró que el tiempo de supervivencia del receptor de este tipo de injerto es mayor que el de una persona que permanece en lista de espera3. Los órganos ECD son cada vez más frecuentes y su uso es prácticamente obligatorio si queremos mantener las tasas de trasplante actuales para satisfacer la continua y creciente demanda de injertos.
En este sentido, debemos adoptar las medidas necesarias para optimizar los resultados del trasplante ECD.4 Para ello, se ha propuesto seleccionar correctamente a los receptores e intentar reducir el daño durante la preservación del órgano.
En cuanto al aspecto de la selección de los receptores, estos órganos no se recomiendan para trasplantes de repetición ni para pacientes menores de 40 años,5 pero sí para receptores con una baja demanda metabólica (ancianos y pacientes con un índice de masa corporal bajo) y para pacientes con poco riesgo inmunológico (puntuación de PRA baja).6 Incluso se ha propuesto emparejar donantes y receptores según perfiles de supervivencia estimados.7
Existen dos estrategias para intentar limitar el daño durante la preservación: preservar los órganos con perfusión mecánica8 o reducir los tiempos de isquemia fría (CIT).9
Un CIT prolongado se asocia con un retraso en la función del órgano, y ambos factores conducen a un aumento de la tasa de rechazo y del tiempo de hospitalización, a una peor función renal y a una menor tasa de supervivencia a largo plazo. El CIT también se ha descrito como un factor de riesgo independiente en la supervivencia del órgano con donantes menores de 50 años (ECD).10 En consecuencia, parece razonable intentar optimizar los resultados de los órganos de ECD utilizando CIT cortos.
En este estudio, compararemos la evolución de los órganos trasplantados de ECD y SCD en un programa de trasplante que utiliza CITs cortos con el fin de reducir tanto el retraso en la función del injerto como la tasa de rechazo agudo, mejorando así la supervivencia y la función renal.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se realizó un estudio de cohorte prospectivo utilizando casos incidentes de trasplantes renales realizados en pacientes de un único centro entre junio de 2003 y diciembre de 2007. En todos los trasplantes participaron receptores y donantes adultos, y ninguno de los órganos procedía de un donante vivo. El estudio excluyó los trasplantes realizados con un CIT >15 horas. Todos los receptores realizaron un seguimiento durante un mínimo de un año después del trasplante o hasta la pérdida del órgano o la muerte; la recogida de datos finalizó en diciembre de 2008.
Utilizamos el siguiente protocolo inmunosupresor: hasta junio de 2005, triple terapia inmunosupresora con corticosteroides en dosis decrecientes, micofenolato mofetilo (MFM) y tacrolimus (TAC) con niveles objetivo entre 10 y 15ng/ml durante el primer mes. En junio de 2005, añadimos la terapia de inducción con basiliximab en pacientes con bajo riesgo inmunológico (PRA 50%). Tras la terapia de inducción, los niveles objetivo de TAC se redujeron a 5-10ng/ml durante el primer mes post-trasplante. Cuando apareció una intolerancia digestiva en respuesta al MMF, se sustituyó el fármaco por ácido micofenólico con recubrimiento entérico (EC-MPA). Los inmunosupresores no se ajustaron en función del tipo de donante (ECD o SCD). En los casos de sospecha de rechazo agudo, se realizó una biopsia renal y se inició un tratamiento empírico con bolo de 6-metilprednisolona; cuando no se confirmó el diagnóstico, se suspendieron los corticoides. Si el rechazo era resistente a los corticoides, se trataba con timoglobulina. El rechazo humoral se trató con plasmaféresis e inmunoglobulinas. Las biopsias se clasificaron según los criterios de Banff-97.
Se define como ECD a todo donante mayor de 60 años o entre 50 y 59 años con al menos dos de las siguientes condiciones: antecedentes de hipertensión, muerte por accidente cerebrovascular y creatinina superior a 1,5 mg/dl antes de la extracción del órgano.1 Según esta definición, los receptores se clasifican en dos grupos según el tipo de donante que aporta el órgano: los que reciben un órgano de un donante con criterios estándar y los que tienen un donante con criterios expandidos.
Las variables del estudio se recogieron de forma prospectiva, y se recopilaron datos tanto de los donantes como de los receptores, además de los datos de la evolución del trasplante.
Se recogió la siguiente información del donante: edad, sexo, peso, antecedentes de hipertensión, causa de la muerte, nivel de creatinina antes de la extracción del riñón y tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) calculada con la fórmula de Cockcroft-Gault11. Además, se calificó el pronóstico del trasplante según la puntuación de Nyberg.12
En el caso de los receptores, se recogió la siguiente información: edad, sexo, causa de la enfermedad renal crónica, índice de masa corporal, tipo de diálisis y su duración, número de trasplantes recibidos, número de incompatibilidades entre donante y receptor, la puntuación de ARP en el momento del trasplante y el pico máximo de los niveles séricos históricos, considerando hiperinmunes a los pacientes con ARP > 50%. El CIT se contabilizó desde el momento del clampaje en el donante hasta el momento del desclampaje en el receptor.
La evolución inicial de los trasplantes incluyó el registro de complicaciones quirúrgicas: Trombosis arterial o venosa, hemorragias que requirieron cirugía secundaria, fístulas urológicas, estenosis del uréter que produjeron deterioro de la función renal y linfoceles que produjeron complicaciones secundarias por su tamaño o localización. Los pacientes se clasificaron en cuatro grupos según la evolución de la función renal en el postoperatorio inmediato: sin función primaria (NPF), función retrasada del injerto (DGF), función retrasada del injerto sin diálisis (DGF-WOD) y función renal inmediata (IRF). El grupo de NPF incluyó a aquellos con falta de función en cualquier momento, debido a cualquier causa. El grupo DGF incluyó a todos los pacientes que se sometieron a diálisis durante la primera semana después del trasplante. Los grupos DGF-WOD e IRF se definieron según la tasa de reducción de creatinina.13,14 Cuando la tasa superaba el 30%, el paciente se incluía en el grupo IRF, y cuando era menor, en el grupo DGF-WOD. Además, se registró el número de días necesarios para que la creatinina descendiera por debajo de 3 mg/dl, así como el nivel de creatinina y el FGe calculado mediante la fórmula MDRD-415 al sexto día del trasplante.
Al alta, se registró el número de días de ingreso, la proteinuria, la creatinina, la TFGe calculada por la fórmula MDRD-4 y los niveles de tacrolimus.
Durante el seguimiento, se registraron prospectivamente los datos analíticos de todos los pacientes a los 3, 6 y 12 meses, y anualmente a partir de entonces. Se calculó la estabilidad de la función orgánica durante el primer año (TFGe a los 12 meses – TFGe a los 6 meses), así como cualquier episodio de rechazo agudo. También se registraron todos los casos de pérdida renal y exitus a lo largo del seguimiento.
Análisis estadístico
Inicialmente realizamos un análisis descriptivo de las variables del estudio comparando la normalidad de las distribuciones de las variables cuantitativas mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov. A continuación, se realizó un análisis comparativo bivariante mediante pruebas paramétricas (test de la t de Student y de Chisquared con la prueba de probabilidad exacta de Fisher) o no paramétricas (test de la U de Mann-Whitney), según el caso. Además, se utilizó la prueba de rango logarítmico para comparar las curvas de supervivencia. La significación estadística se estableció para los valores de p
RESULTADOS
De los 87 trasplantes realizados durante el período de estudio, se excluyeron 13 por tener un CIT de más de 15 horas (sólo tres con SCD): ocho órganos fueron enviados desde otros centros (CIT 21,3 ± 3,2 horas) y cinco fueron de nuestro centro (CIT 16,8 ± 1,2 horas). De los 74 pacientes restantes (CIT medio de 9,1 ± 3,6 horas), 50 recibieron órganos de ECD y 24 recibieron órganos de ECD.
Los datos demográficos de los ECD y los SCD, así como las características de los receptores de uno y otro tipo de órgano se muestran en la tabla 1. En comparación con los DCE, los DCE eran significativamente mayores, más frecuentemente hipertensos, y un mayor porcentaje murió por un evento cerebrovascular. Aunque los niveles de creatinina en los TCE eran más bajos que en los TCE, su FGe calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault era significativamente menor.
Todos los trasplantes de órganos de TCE tenían una puntuación de Nyberg12 de más de 20 puntos. El 87,5% de estos trasplantes pertenecían al grupo C (entre 20 y 29 puntos) y el 12,5% al grupo D (más de 30 puntos). Todos los trasplantes de órganos de la ECF obtuvieron una puntuación inferior a 20 puntos. De ellos, el 58% pertenecía al grupo B (entre 10 y 19 puntos) y el 42% al grupo A (entre 0 y 9 puntos).
No encontramos diferencias significativas entre los receptores de los órganos de ECD y los receptores de los órganos de SCD. Debemos señalar que, aunque los receptores de órganos ECD eran de mayor edad, la diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0,052).
La evolución de ambos grupos de receptores se describe en la tabla 2. No encontramos diferencias significativas en el porcentaje de complicaciones quirúrgicas. Tampoco hubo diferencias en el porcentaje de pacientes clasificados como NPF, DGF, DGF-WOD o IRF para los dos grupos.
En el primer mes tras el trasplante, cuatro pacientes del grupo ECD fueron tratados por sospecha de rechazo agudo (15.4%), que se comprobó mediante una biopsia renal en dos pacientes (8,3%): uno era un caso de rechazo humoral agudo en un paciente hiperinmune y el otro, un caso de rechazo celular (clasificación IIA de Banff-97); ambos revirtieron con el tratamiento. En el grupo de SCD, seis pacientes (12%) fueron tratados inicialmente con bolos de corticoides por sospecha de rechazo agudo; la biopsia descartó la sospecha diagnóstica en cinco casos, y el otro paciente presentó un rechazo limítrofe.
La duración de la estancia hospitalaria fue similar en ambos grupos, y durante este tiempo la función renal en los receptores de órganos de SCD fue significativamente mejor que la de los receptores de órganos de ECD.
La evolución de la función renal fue significativamente mejor en los receptores de SCD. Desde la fecha de alta, la TFGe calculada por el MDRD-4 ha sido significativamente mejor en los receptores de órganos de la ECS que en los receptores de órganos de la ECD, y esta diferencia ha estado presente durante todo el seguimiento (figura 1). Sin embargo, la estabilidad de la función del órgano a lo largo del primer año ha sido similar para ambos grupos, y ha sido superior a cero incluso entre los receptores de órganos de ECD (lo que indica una mejora de la TFGe entre las marcas de 6 y 12 meses), mientras que en los receptores de órganos de ECD, fue inferior a cero (lo que sugiere una cierta disminución de la TFGe).
En el grupo de ECD, dos pacientes presentaron NPF en el órgano debido a problemas vasculares durante la cirugía, y otro perdió el órgano tres meses después del trasplante debido a la reaparición de una enfermedad glomerular. No se perdió ningún otro trasplante y ninguno de los pacientes falleció; las tasas de supervivencia a los 12, 24 y 36 meses fueron del 100% para los pacientes y del 94% para los órganos. En el grupo de ECD, un paciente presentó NPF, que se atribuyó a problemas durante la preservación del órgano; no se perdió ningún otro injerto y ninguno de los pacientes falleció, por lo que las tasas de supervivencia a los 12, 24 y 36 meses fueron del 100% para los pacientes y del 95,8% para los injertos. Por lo tanto, no hubo diferencias para la supervivencia renal a los 12, 24 y 36 meses (log-rank, p = 0,749) entre los receptores de órganos de ECD y SCD. Tampoco hubo diferencias en la supervivencia de los pacientes entre los dos grupos durante el mismo período de tiempo.
Discusión
Nuestros hallazgos indican que es posible obtener excelentes resultados con los órganos ECD cuando se utilizan CIT cortos, y que estos resultados pueden ser similares a los de los órganos SCD, también con CIT cortos. Sin embargo, según nuestra experiencia, no es posible utilizar injertos de ECD y conseguir una función renal comparable a la que proporcionan los órganos de SCD. El hecho de que ambos grupos de pacientes tengan tasas de supervivencia renal similares podría estar relacionado con la estabilidad de la función renal que alcanzamos entre los 6 y los 12 meses, teniendo en cuenta que este parámetro se ha relacionado con la supervivencia de los órganos procedentes de donantes de mayor edad.16
La isquemia fría prolongada favorece el retraso de la función del injerto,17,18 y este retraso es un factor de riesgo para la supervivencia de los trasplantes renales.19 Además, el daño isquémico es un factor determinante para la aparición del rechazo agudo.20 Los modelos experimentales de trasplante renal han demostrado que la isquemia prolongada y la edad avanzada del donante están estrechamente relacionadas con el mal funcionamiento del órgano.21 Debido a estas razones, la tendencia de los últimos años ha sido acortar los tiempos de CIT de los órganos ECD para mejorar los resultados del trasplante. El programa europeo Eurotransplant Senior, que aplica el concepto de «viejo por viejo», ha reducido los tiempos de CIT y ha obtenido excelentes resultados (CIT medios de 10,6 ± 3,9 horas).22 Los CIT también se han reducido en EE.UU. aplicando los criterios de la UNOS para los órganos de DPI.23 En este estudio, nuestro CIT para los órganos de DPI fue de 9,3 ± 2,5 horas. Con este CIT, conseguimos una tasa de NPF del 4,2%, una tasa de DGF del 16,7%, una tasa del 25% de complicaciones quirúrgicas iniciales y una tasa del 8,3% de rechazo agudo en el primer mes. Estos resultados son similares a los obtenidos por el programa Eurotransplant Senior22 con CIT similares. Estos resultados no son tan buenos como los obtenidos con órganos SCD y CITs similares (8,3 ± 3,3 horas), pero no son significativamente inferiores: Compárese con una tasa de NPF del 4%, una tasa de DGF del 10%, una tasa del 16% de complicaciones quirúrgicas y una tasa del 2% de rechazo agudo comprobado por biopsia (aunque en realidad se trataba de un único caso de rechazo limítrofe).
La función renal proporcionada por los órganos ECD es aceptable, aunque significativamente menor que la proporcionada por los órganos SCD en las mismas condiciones. Esta diferencia es evidente desde la primera semana después del trasplante y sigue estando presente después de un año. Hay que tener en cuenta que la evolución del grupo de ECD es muy buena, con una tasa de rechazo agudo del 2% y sólo un 4% de FGD si excluimos a los pacientes cuya FGD se debió a complicaciones quirúrgicas. Creemos que esto es lo que ha dado como resultado unos niveles de creatinina de 1,22 ± 0,4mg/dl y una TFGe (MDRD-4) de 65,8 ± 14,9ml/min un año después del trasplante. Hemos calculado la tasa de filtración glomerular con la fórmula MDRD-4, que es la estimación más precisa según algunos estudios.24,25 Sin embargo, si utilizamos la fórmula de Cockcroft-Gault, al año del trasplante el grupo con ECF tiene una TFe de 76,7 ± 17.6ml/min, que es superior a la obtenida en otros estudios en el mismo período de tiempo y utilizando métodos inmunosupresores similares.26
Un año después del trasplante, los órganos de ECD presentan niveles de creatinina de 1,5 ± 0,4mg/dl y una TFGe calculada por MDRD-4 de 49,4 ± 12,5ml/min (61,4 ± 17,6ml/min por Cockcroft- Gault). Esta función renal es mejor que la obtenida en otros estudios de órganos de ECD.6,16,22,27 Se ha descrito una mejor función renal en los receptores de órganos de ECD al año de evolución cuando el CIT es inferior a 12 horas, en comparación con los CIT que van de 12 a 24 horas. Sin embargo, esta mejoría sólo se hace patente cuando los DCE pertenecen al grupo C de la escala de Nyberg (con una puntuación entre 20 y 29 puntos). Nuestros receptores de órganos ECD pertenecen mayoritariamente al grupo C (87,5%), lo que probablemente explica su evolución favorable con CITs cortos. El concepto de ECD implica una distinción binaria entre las clases de donantes: ECD o SCD. Así, la misma definición incluye a pacientes con un amplio espectro de riesgos que tienen que ver con la pérdida del injerto y un nivel de riesgo entre 1,7 y 2,691 del del donante ideal. Esta enorme diferencia debe reflejarse en las diferentes evoluciones y respuestas a las condiciones que imponemos en una situación de trasplante, y puede generar grandes disparidades en los resultados de los estudios según el tipo de órgano ECD que se incluya.28 En consecuencia, parece necesario desarrollar sistemas de clasificación más precisos, como algunos han sugerido.29,30
La supervivencia renal en el grupo de órganos ECD fue buena: 95,8%. Estos buenos resultados pueden haber sido predecibles, ya que se ha demostrado que en una población sin rechazo, la edad del donante y la tasa de FGD son factores determinantes para la supervivencia del injerto;31 en nuestro grupo ECD, las tasas de incidencia de rechazo agudo y FGD fueron relativamente bajas. Además, hemos alcanzado un buen nivel de estabilidad de la función renal entre los 6 y los 12 meses, mostrando incluso una cierta mejora de la TFGe, lo que podría ser muy importante para la supervivencia de estos riñones a largo plazo.16 Además, no debemos olvidar que uno de los mejores parámetros para predecir la supervivencia del injerto es el nivel de creatinina un año después del trasplante,32 y nuestros receptores de órganos de DPI tenían niveles de creatinina de 1,5 ± 0,4mg/dl al año.
Este estudio tiene ciertas limitaciones. Se trata de un estudio de cohortes unicéntrico, con un número limitado de pacientes y con un tiempo de evolución todavía corto, por lo que no hemos aplicado métodos de regresión. No hemos podido realizar comparaciones con un número significativo de pacientes trasplantados con un CIT de órgano > 15 horas, ya que tenemos muy pocos pacientes de esta descripción. Sin embargo, creemos que nuestros resultados indican que deben realizarse esfuerzos para reducir la CIT con el fin de mejorar los resultados del trasplante, y que estos esfuerzos deben ser máximos en el caso de los órganos ECD. De este modo, podremos optimizar los resultados de este tipo de injerto y ofrecer a los receptores el mejor escenario posible tanto en la evolución inicial como en la supervivencia del injerto y la función renal.
En conclusión, el uso de tiempos cortos de isquemia fría nos permite trasplantar riñones de donantes con criterios expandidos con una baja tasa de incidencia de retraso en la función del injerto y de rechazo agudo, lo que también se traduce en buenas tasas de supervivencia y una buena función renal a medio plazo. También nos permite obtener una función renal muy estable, que puede ser un factor determinante para una excelente supervivencia a largo plazo.
Tabla 1. Características de los donantes con criterios ampliados (DCE) y de los donantes con criterios estándar (DPE). Características de los receptores.
Tabla 2. Evolución de los receptores de trasplantes ECD y SCT
Figura 1.