La administración transmucosa de medicamentos no es un concepto único en el sistema sanitario. Los medicamentos administrados por este medio incluyen las pastillas transmucosas de fentanilo, la nitroglicerina sublingual y el DDAVP intranasal, y han existido con gran éxito clínico durante muchos años. La administración intranasal (IN) de medicamentos es un área de interés relativamente nueva en el campo de la administración transmucosa de medicamentos, pero está ganando popularidad en el mundo de la asistencia sanitaria por varias razones. Por un lado, la cavidad nasal posee una densa red vascular que proporciona una ruta directa al torrente sanguíneo para los medicamentos que atraviesan fácilmente las membranas mucosas. Esta vía directa evita la destrucción gastrointestinal y el metabolismo hepático de primer paso de estos fármacos, lo que aumenta eficazmente su biodisponibilidad y rentabilidad, al tiempo que disminuye el tiempo de aparición. La proximidad de la nariz al cerebro también conduce a un equilibrio más rápido entre la sangre y el líquido cefalorraquídeo y, por lo tanto, a un inicio más rápido que con las rutas convencionales. Por último, los índices de absorción y el tiempo hasta las concentraciones plasmáticas máximas son comparables a los de la administración intravenosa y, en general, superiores a los de las vías subcutánea o intramuscular.
El uso de la administración de medicamentos por vía intravenosa es también de especial interés para los campos de la medicina prehospitalaria y de urgencias. Además de las razones mencionadas, la administración de medicamentos por vía intravenosa es una técnica superior porque no requiere una técnica estéril ni equipos invasivos como los catéteres intravenosos. No expone al profesional al riesgo de contaminación por pinchazo de aguja, especialmente en entornos como una ambulancia en movimiento o en una bahía de trauma caótica. Está disponible de forma inmediata y fácil para todos los pacientes, independientemente de que estén alterados o sean combativos. Por otro lado, la administración de la medicación IN presenta algunas desventajas que el profesional debe conocer. Por un lado, hay un número limitado de medicamentos que se han estudiado utilizando la vía IN. Muchos medicamentos no están adecuadamente concentrados para lograr el efecto deseado por vía intranasal. Además, el efecto clínico de un medicamento por vía intranasal depende en gran medida del estado de la mucosa nasal del paciente.
En el resto de este capítulo se abordará el campo de la administración de medicamentos por vía intranasal, que está creciendo rápidamente, sobre todo en lo que respecta a la anatomía y la fisiología, la farmacocinética, los métodos de administración de medicamentos por vía intranasal y los medicamentos específicos utilizados por este método.
Consideraciones anatómicas y fisiológicas
Para entender por qué la administración de medicamentos por vía intravenosa es un método tan eficaz de administración de fármacos, es importante apreciar la estructura y la función de la propia nariz. La nariz es más conocida por su función principal: la olfacción. Sin embargo, también participa en la filtración, el calentamiento y la humidificación del aire inhalado. El aire entra por las narinas, o fosas nasales, y pasa por unas cavidades enrevesadas conocidas como cornetes. Los cornetes crean -como su nombre indica- un flujo turbulento que se distribuye a la mucosa respiratoria nasal húmeda que se encuentra más allá. La superficie total de esta mucosa es superior a 180 centímetros cuadrados, de los cuales más del 90% se considera mucosa ricamente vascularizada que participa en el paso de fluidos entre la mucosa y el epitelio subyacente. La vascularidad de esta región es extremadamente densa; aquí hay más vasos sanguíneos por gramo de tejido que en el cerebro, el hígado o incluso el tejido muscular.
Existen pruebas de que las moléculas que atraviesan las fosas nasales y entran en contacto con la mucosa nasal se absorben no sólo en el torrente sanguíneo, sino también directamente en el líquido cefalorraquídeo (Westin et al.). La mucosa olfativa subyace a la lámina cribosa y contiene células olfativas que se extienden a través de esta lámina directamente al cráneo. Las moléculas que se absorben de este modo saltan la barrera hematoencefálica y se equilibran rápidamente con el líquido cefalorraquídeo. Esta vía de administración se conoce ampliamente como la vía «nariz-cerebro», y tiene importantes implicaciones con respecto a la administración de medicamentos de acción central como sedantes, antiepilépticos y opiáceos.
Factores farmacocinéticos que afectan a la eficacia
Más allá de la comprensión de la anatomía y la fisiología de la administración de fármacos por vía intranasal, existen varios principios generales que rigen la farmacocinética de los fármacos administrados por vía intranasal.
Existen varias consideraciones físicas con respecto a la utilidad y la eficacia de la administración de fármacos por vía intranasal. Para obtener un efecto óptimo, el volumen administrado por vía intranasal es fundamental; un volumen demasiado pequeño será potencialmente ineficaz, mientras que un volumen excesivo provocará un escurrimiento nasal. Evidentemente, cuanto mayor sea la superficie de la mucosa, mayor será la cantidad de medicamento que se pueda absorber. Dividiendo la dosis por la mitad y administrando una media dosis en cada fosa nasal, se puede aumentar eficazmente la superficie de absorción; el volumen ideal de medicación para la administración de IN es de 0,25 a 0,3 mL por fosa nasal. La distribución mecánica óptima de la administración de IN también es clave para su eficacia. Los ensayos realizados con gotas nasales, nebulizadores de botella de plástico, bombas de atomización y aerosoles presurizados demuestran que la bomba de atomización es el medio más eficaz para proporcionar una dosis constante de medicación IN con una distribución aceptable en la mucosa (Mygind y Vesterhauge). La atomización prepara la medicación en partículas solubles de tamaño óptimo para la absorción a través de la mucosa nasal (2-10 micrómetros); las partículas demasiado grandes formarán depósitos en la mucosa nasal, mientras que las partículas excesivamente pequeñas atravesarán la cavidad nasal y llegarán a los pulmones.
Los factores anatómicos también son cruciales para determinar la eficacia de la administración de IN. Un estado óptimo de la mucosa nasal, incluido el flujo sanguíneo a la región, garantiza una absorción y distribución adecuadas. Los traumatismos, la cirugía y la destrucción de la mucosa nasal inducida por la cocaína afectan a estos parámetros. Del mismo modo, los pacientes con una epistaxis excesiva o una producción excesiva de mucosidad plantearán dificultades para la administración adecuada de los medicamentos para la IN.
Otro factor importante que influye en la eficacia de la IN es la biodisponibilidad, es decir, la fracción del fármaco administrado que llega al tejido diana. La biodisponibilidad depende de diversos factores, entre ellos las propiedades fisicoquímicas de un fármaco, como su peso molecular, su lipofilia y su pKa, así como la formulación del fármaco. Por ejemplo, los fármacos lipofílicos de bajo peso molecular que no están cargados cerca del pH 7 atravesarán fácilmente las membranas celulares (membranas mucosas, membranas vasculares, barrera hematoencefálica) y llegarán al torrente sanguíneo y al líquido cefalorraquídeo cercano. También es importante tener en cuenta que los fármacos administrados por vía intravenosa evitarán el metabolismo de primer paso y tendrán una mayor biodisponibilidad que si se administran por vía oral.
Las preparaciones óptimas para la administración por vía intravenosa son formulaciones solubilizadas de medicamentos, en las dosis más concentradas disponibles. Una recopilación de medicamentos de uso frecuente para la administración IN está disponible en línea en http://intranasal.net/Treatmentprotocols/default.htm. Las dosis recomendadas se basan en la literatura actual, en los protocolos de tratamiento de varios hospitales y en informes anecdóticos. Tenga en cuenta que el uso de medicamentos a través de la administración IN no está contemplado en la etiqueta, y que las dosis pueden variar de un paciente a otro y en diferentes escenarios clínicos.
Métodos de administración de medicamentos por vía intranasal
Existen varios métodos de administración de medicamentos IN, algunos más difíciles que otros. El método óptimo es aquel que resulte cómodo para el paciente y que maximice la administración del fármaco y la seguridad del profesional sanitario que lo administra.
El método más básico de administración de fármacos en la mucosa nasal es el del esnifado. Este método lo emplean los consumidores de drogas ilícitas y consiste en «esnifar» un polvo altamente concentrado de droga o medicamento a través de una fosa nasal, con la consiguiente absorción de la droga a través de la mucosa nasal. Este método de administración de la medicación es incómodo y requiere la participación activa y voluntaria del paciente, y por esta razón es menos deseable.
Otra forma de administración de la droga IN es mediante la instilación de la droga en forma de líquido en la nariz con un gotero o jeringa. En su mayor parte, los estudios han descubierto que éste puede ser un método eficaz de administración de fármacos. Sin embargo, las desventajas incluyen una superficie relativamente pequeña de la mucosa para la absorción, y el escurrimiento de la medicación en la parte posterior de la garganta. Este método de administración requiere un paciente recostado que sea obediente y no se suene la nariz inmediatamente después de la administración del fármaco.
Una técnica más eficaz para la administración del fármaco IN es a través de la administración atomizada, o pulverizada. Una jeringa o una bomba de dosis unitarias de medicamento está unida a una punta atomizadora que pulveriza el medicamento en finas partículas a medida que salen del depósito. Los estudios han demostrado que los atomizadores optimizan la distribución del fármaco a través de la mucosa nasal y conducen a un aumento general de la biodisponibilidad del medicamento. Además, el atomizador es más «fácil de usar» tanto para el paciente como para el profesional sanitario. No es necesario que los pacientes estén en una posición determinada, y el tiempo de administración es tan rápido que no son necesarias las sujeciones. Como la medicación se atomiza en una fina niebla, es menos probable que el paciente la expulse por la nariz antes de absorberla. En la actualidad existen varios dispositivos comerciales para la atomización de la medicación para su administración por vía intranasal, como el Accuspray Nasal AtomizerTM, el MAD (Mucosal Atomization DeviceTM), el OptinoseTM y el ViaNasa Electronic AtomizerTM.
Medicamentos utilizados por vía intranasal
Hay muchas clases de medicamentos que pueden utilizarse por vía intranasal, muchos de los cuales son aplicables al entorno prehospitalario y de emergencia. Estos medicamentos incluyen antiepilépticos, analgésicos opiáceos y antagonistas opiáceos, sedantes, anestésicos tópicos, glucagón para la hipoglucemia y agentes para el control de la epistaxis. Cada día se descubren muchos medicamentos nuevos, o nuevos usos de medicamentos comunes por la vía IN. Naturalmente, los medicamentos con un rápido inicio de acción son los más deseables para su uso en un entorno de cuidados intensivos. El uso de medicamentos específicos por vía intravenosa en el entorno prehospitalario o de emergencias se discute a continuación.
Los antiepilépticos son particularmente útiles por vía intravenosa en el entorno del estado epiléptico, cuando el cese rápido de la actividad convulsiva es primordial. Las benzodiacepinas se utilizan con frecuencia para el cese de las convulsiones intratables, y tanto el lorazepam como el midazolam se han utilizado por vía intravenosa para detener el estado epiléptico. Se trata de medicamentos atractivos para ser administrados por vía intranasal porque atraviesan fácilmente tanto la mucosa nasal como la barrera hematoencefálica, y son fáciles de administrar por vía intravenosa cuando es difícil obtener un acceso intravenoso en un paciente con convulsiones. Los estudios que comparan el midazolam IN con otras vías de administración para el cese inmediato de las convulsiones en niños han mostrado una eficacia y seguridad iguales o mejores. Varios estudios han llegado a la conclusión de que el midazolam IN tiene una mayor eficacia en el cese de las convulsiones, la conveniencia y la aceptabilidad social, y es al menos equivalente en el perfil de seguridad al diazepam rectal en el paciente pediátrico (Scott et al., Camfield et al. y Holsti et al.). La comparación del midazolam IN con el diazepam IV para el cese de las convulsiones en niños muestra una seguridad y eficacia iguales, pero el midazolam IN tiene un tiempo menor para el cese de las convulsiones, principalmente debido a la cantidad de tiempo que se necesita para obtener el acceso IV (Lahat et al., Mahmoudian y Zadeh). Otros estudios aportan pruebas de que el midazolam IN es seguro y eficaz para el cese de las convulsiones en niños en el entorno doméstico (Wilson et al., Harbord y Holsti). Un pequeño estudio realizado en África encontró una mayor eficacia del lorazepam IN en comparación con el paraldehído IM (una medicación antiepiléptica común en muchos países subdesarrollados) (Ahmad et al).
Varios estudios han abordado la seguridad y la eficacia de la administración de fármacos IN para la sedación de procedimientos ligeros en la sala de emergencias. Un estudio que comparaba el midazolam IN con el midazolam y la ketamina IV mostró una mayor eficacia y facilidad de titulación con los medicamentos administrados por vía intravenosa; sin embargo, se logró una sedación adecuada en el 92% de los pacientes con midazolam IN, y el tiempo hasta el alta fue 19 minutos más rápido en este grupo (Acworth et al.). El sufentanilo y el midazolam IN demostraron ser tan seguros y más eficaces en la sedación de pacientes pediátricos para la reparación de laceraciones como el demerol IM, la prometazina y la clorpromazina, al tiempo que disminuían los tiempos de recuperación y el tiempo hasta el alta (Bates et al.). Curiosamente, el uso de midazolam IN no se asocia con la depresión respiratoria como se observa con el midazolam IV; esto se atribuye a una tasa de absorción más constante y uniforme a través de la mucosa en comparación con el rápido inicio de un bolo IV.
También hay algunas pruebas de la eficacia de los medicamentos IN en adultos agitados y/o floridamente psicóticos. Tradicionalmente, se prefiere la administración IM a la IV, dada la dificultad de establecer un acceso IV en un paciente que no coopera. Sin embargo, se prefiere un método alternativo a la administración IM dado el riesgo de pinchazos de aguja para el personal sanitario. Debido a la dificultad de obtener el consentimiento informado para un ensayo que compare los métodos tradicionales con la administración IN en estos pacientes, los datos disponibles actualmente son muy limitados. Existen pequeños estudios que examinan la eficacia del midazolam o el lorazepam IN en pacientes psiquiátricos con un éxito moderado (Neff et al. y Wermeling et al.), pero el bajo número de sujetos dificulta la extrapolación a grandes poblaciones. Los resultados iniciales sugieren que el haloperidol IN puede ser un método seguro y eficaz de sedación del paciente agitado en el entorno prehospitalario o de urgencias, con niveles séricos máximos y sedación en 15 minutos (Miller et al.).
Por último, la opción de la medicación IN para la administración rápida de analgesia es de especial interés para los proveedores de asistencia sanitaria en el entorno prehospitalario y de urgencias, ya que el dolor agudo es muy común en estos entornos. La administración de medicación analgésica por vía intranasal, en particular para los opiáceos, ha demostrado ser una alternativa rápida y sencilla a la administración de medicación intramuscular o intravenosa. Los estudios han descubierto que los opiáceos administrados por vía intranasal tienen un tiempo de aparición similar al de los administrados por vía intravenosa, y tienen las ventajas añadidas de ser sencillos de administrar e indoloros para el paciente. Por otro lado, algunas investigaciones y experiencias clínicas han sugerido que los opiáceos por vía intranasal pueden tener grandes variaciones en sus efectos clínicos y, por tanto, pueden ser más peligrosos para su uso que las vías de administración convencionales. Los defensores de la administración de opiáceos por vía intravenosa argumentan que existe una gran variabilidad entre los pacientes en cuanto a los efectos clínicos de los opiáceos con la administración intravenosa, oral o intramuscular, y que esto no debería impedir a priori el uso de la administración de opiáceos por vía intravenosa. Además, la variabilidad potencialmente grande del operador en la administración de fármacos por vía intravenosa puede minimizarse mediante la estandarización de la dosis y el método (Dale, Hjortkjaer y Kharasch). A pesar de estas controversias, múltiples estudios han demostrado la utilidad de la administración de opiáceos por vía intravenosa en entornos prehospitalarios y de emergencia, incluyendo el uso de fentanilo y ketamina por vía intravenosa en los cambios de apósitos en quemaduras, diamorfina por vía intravenosa en pacientes con crisis de células falciformes, fentanilo por vía intravenosa en pacientes que viajan en ambulancia y fentanilo por vía intravenosa en pacientes con dolor en el servicio de urgencias pediátricas (Telfer et al., Rickard et al., otros). La mayoría de estos estudios han tenido resultados claros a favor del uso de opiáceos IN. En la misma línea, los antídotos IN para narcóticos y benzodiacepinas (como la naloxona y el flumazenil, respectivamente), se han probado de forma limitada, pero con buenos resultados.
Resumen
La administración de medicamentos por vía intranasal es de gran interés para la comunidad médica. La administración de fármacos por vía intranasal permite la entrega rápida de medicamentos a un plexo vascular rico para su rápida absorción en el torrente sanguíneo e incluso directamente a través de la placa cribiforme al líquido cefalorraquídeo para su rápida absorción en el cerebro. Este método de medicación es muy útil en el ámbito de la atención médica prehospitalaria y de emergencia, donde se desea un rápido inicio del efecto de la medicación, y donde a menudo es difícil obtener acceso para la administración de la medicación por vías alternativas. Como se ha mencionado anteriormente, existen precedentes del uso de la administración intranasal para antiepilépticos, analgésicos opiáceos y antagonistas opiáceos, sedación de procedimientos y sedación del paciente agitado. Aunque estos estudios subrayan la eficacia y seguridad de la administración de fármacos por vía intranasal, son necesarios más estudios clínicos en áreas concretas, como en la sedación del paciente agitado.