4.1. Boli hipofosfatemice
Rickets și osteomalacia se caracterizează prin afectarea mineralizării matricei osoase. Rahitismul se dezvoltă la copii înainte de închiderea plăcii de creștere. Întârzierea creșterii și deformarea osoasă sunt caracteristicile predominante ale rahitismului, în timp ce slăbiciunea musculară severă și durerile osoase sunt simptome obișnuite ale osteomalaciei la adulți. Există numeroase cauze ale rahitismului și osteomalaciei, cum ar fi deficitul de vitamina D, metabolismul anormal al vitaminei D și disfuncția tubulară renală (tabelul 1). Hipofosfatemia cronică este prezentă în aproape toate cazurile de rahitism și osteomalacie, cu excepția hipofosfatemiei cauzate de mutații în gena TNALP care codifică fosfataza alcalină nespecifică tisulară . Se știe că există mai multe tipuri de rahitism/osteomalacie hipofosfatemică cu caracteristici clinice foarte asemănătoare . Acestea includ rahitismul/osteomalacia hipofosfatemică autosomal dominantă și recesivă (ADHR, ARHR), rahitismul/osteomalacia hipofosfatemică legată de X (XLH), rahitismul/osteomalacia hipofosfatemică asociată cu sindromul McCune-Albright (MAS)/displazia fibroasă (FD) și rahitismul/osteomalacia indusă de tumori (TIO). Aceste boli se caracterizează prin reabsorbția deficitară a fosfatului în tubulii proximali. În plus, hipofosfatemia determină, de obicei, o producție sporită de 1,25(OH)2D în tubulii proximali și crește nivelul seric de 1,25(OH)2D. Cu toate acestea, nivelurile serice de 1,25(OH)2D în aceste rahitismuri/osteomalacie hipofosfatemice legate de FGF23 rămân scăzute până la normalitate scăzută. Prin urmare, s-a presupus că la baza acestor boli hipofosfatemice se află nu numai o deficiență de reabsorbție a fosfaților din tubulii proximali, ci și un metabolism anormal al vitaminei D. Așa cum era ușor de așteptat din acțiunile FGF23, s-a demonstrat că FGF23 este strâns legat de aceste boli hipofosfatemice. În plus față de aceste boli, s-a raportat recent că infuzia de oxid de fier zaharat (polimaltoză de fier) poate duce, de asemenea, la o pierdere renală de fosfat mediată de creșterea FGF 23 .
4.2. ADHR
ADHR este o rahitism/osteomalacie hipofosfatemică familială rară care nu răspunde la doza fiziologică de vitamina D nativă. FGF23 a fost identificată ca genă responsabilă pentru ADHR prin clonare pozițională în 2000 . Trei mutații heterozigote missense în jurul locului de procesare a proteinei FGF23 au fost identificate în familiile ADHR. Aceste mutații înlocuiesc 176Arg sau 179Arg în proteina FGF23 cu alți aminoacizi care distrug motivul R-X-X-R. Prin urmare, s-a presupus că scindarea proteinei FGF23 între 179Arg și 180Ser este împiedicată de aceste mutații, ceea ce determină creșterea nivelului de FGF23 pe toată lungimea. Cu toate acestea, nivelurile circulatorii de FGF23 la 42 de pacienți ADHR nu au fost semnificativ diferite de cele ale controalelor . Pe de altă parte, nivelurile FGF23 la pacienții ADHR fluctuează în timp și sunt ridicate atunci când aceștia prezintă hipofosfatemie. Aceste rezultate indică faptul că nivelurile de FGF23 nu sunt întotdeauna ridicate la pacienții cu ADHR, ceea ce indică faptul că rezistența la procesarea proteinei FGF23 singură nu explică activitatea sporită a FGF23 la acești pacienți. Am arătat anterior că nivelurile de FGF23 sunt scăzute la pacienții cu hipofosfatemie cauzată de alte etiologii decât excesul de FGF23, cum ar fi sindromul Fanconi și deficiența de vitamina D . Prin urmare, nivelurile ridicate de FGF23 în prezența hipofosfatemiei la pacienții cu ADHR sugerează mai degrabă că mecanismele de reglare a producției de FGF23 sunt cumva deranjate la acești pacienți. Sunt necesare studii suplimentare pentru a clarifica patogeneza hipofosfatemiei la pacienții cu ADHR.
4.3. ARHR
ARHR este, de asemenea, o rahitism/osteomalacie hipofosfatemică familială rară care prezintă rezistență la vitamina D nativă ca și ADHR. Aproape toate cazurile sunt observate în familii cu căsătorie consangvină. Proteina matricei dentinei (DMP)1 a fost identificată ca fiind o genă responsabilă pentru ARHR prin clonare pozițională în 2006, iar mai multe mutații homozigote în gena DMP1 au fost identificate la pacienții cu ARHR . DMP1 este o proteină matricială care se găsește în osteocite și odontoblaste și aparține unei familii de mici liganzi de legare a integrinelor, glicoproteine legate de N (SIBLING) împreună cu proteinele matriciale din țesuturile calcificate, cum ar fi sialofosfoproteina dentinei (DSPP), sialoproteina de legare a integrinelor (IBSP), fosfoglicoproteina extracelulară a matricei (MEPE) și osteopontina. S-a raportat că șoarecii homozigoți DMP1 knock-out prezintă trăsături de rahitism hipofosfatemic, iar nivelurile serice de FGF23 ale șoarecilor DMP1 knock-out și ale pacienților ARHR sunt ridicate . În plus, s-a demonstrat că FGF23 este exprimat din abundență în osteocitele șoarecilor DMP1-null. Prin urmare, producția excesivă de FGF23 în osteocite pare să cauzeze ARHR. Cu toate acestea, rămâne neclar modul în care mutațiile în gena DMP1 determină o producție sporită de FGF23.
4.4. XLH
XLH este considerată a fi cea mai frecventă cauză de rahitism/osteomalacie hipofosfatemică rezistentă la vitamina D. Frecvența XLH este raportată ca fiind de aproximativ 1 la 20 000 de nașteri . Gena responsabilă pentru XLH a fost identificată în 1995 și denumită gena de reglare a fosfaților cu omologii cu endopeptidazele de pe cromozomul X (PHEX) . Expresia PHEX se găsește în osteocite, osteoblaste și odontoblaste . Deși proteina PHEX prezintă omologie cu endopeptidazele cu o singură regiune care se întinde pe membrană, nu este clar dacă PHEX funcționează fiziologic ca o endopeptidază. Șoarecele Hyp, care are o deleție în porțiunea 
a genei Phex, este cunoscut ca un model de XLH. Mai multe rezultate sugerează că hipofosfatemia la pacienții Hyp și XLH este cauzată de un factor umoral. De exemplu, crosstransplantarea rinichilor la șoarecii de tip sălbatic și Hyp nu a schimbat fenotipurile acestora . În plus, transplantul renal de la un donator sănătos la un pacient cu XLH nu a corectat deficitul renal de fosfat . S-a demonstrat că nivelurile serice de FGF23 la majoritatea pacienților cu XLH sunt peste intervalul de referință . Nivelurile serice de FGF23 la șoarecii Hyp sunt, de asemenea, ridicate, iar producția excesivă de FGF23 se găsește în special în oasele șoarecilor Hyp. Aceste rezultate indică faptul că supraexpresia FGF23 în os este responsabilă de rahitismul hipofosfatemic/osteomalacia la pacienții cu XLH și la șoarecii Hyp. Din nou, rămâne de clarificat modul în care proteina PHEX reglează sinteza de FGF23 în os.
4.5. MAS/FD
FD este o leziune osoasă în care cavitatea medulară este înlocuită de țesuturi fibroase, osoase și condrale. FD apare fie ca formă monostotică (70%-80%), fie ca formă poliostotică (20%-30%). MAS este un sindrom format din displazie fibroasă poliostotică, hiperpigmentare cutanată (pete café-au-lait) și disfuncție endocrină, frecvent întâlnită la femei ca pubertate precoce. MAS este cauzat de mozaicismul somatic al celulelor care adăpostesc mutații activatoare în gena guanine nucleotide binding protein, alpha stimulator 1 (GNAS1). Aceste mutații sunt, de asemenea, observate în țesuturile FD fără MAS. Aproximativ 50% dintre pacienții cu MAS/FD prezintă rahitism/osteomalacie hipofosfatemică. S-a raportat că producția de FGF23 se regăsește în os, inclusiv în regiunile de FD, iar nivelurile circulatorii de FGF23 sunt crescute la pacienții cu MAS/FD care prezintă rahitism/osteomalacie hipofosfatemică . Cu toate acestea, nu s-a demonstrat că nivelul crescut de AMP ciclic crește efectiv producția de FGF23, iar mecanismul supraproducției de FGF23 rămâne de clarificat.
4.6. TIO
TIO este un sindrom paraneoplazic asociat, de obicei, cu tumori mezenchimale cu creștere lentă. Cele mai multe tumori responsabile de TIO sunt acum clasificate din punct de vedere patologic ca tumori mezenchimale fosfaturice, varianta mixtă de țesut conjunctiv (PMTMCT). FGF23 a fost identificat ca fiind un factor umoral cauzal pentru TIO, care este destul de rar în copilărie . S-a demonstrat că FGF23 este abundent exprimat în tumorile care cauzează TIO . Nivelurile circulatorii de FGF23 sunt crescute la aproape toți pacienții cu TIO . Extirparea chirurgicală a tumorilor responsabile duce la normalizarea nivelurilor de FGF23 și vindecă această boală.
.