34.2.1.1 DDT
Joidenkin DDT-analogien, erityisesti 2,2′-bis-(p-hydroksifenyyli)-1,1,1-trikloorietaanin) estrogeenipotentiaalia kuvailivat Fisher ym. (1952) lähes 50 vuotta sitten ovariektomoidulla rotalla, ja Bitman ym. (1968) vahvistivat sen sittemmin o, p′-DDT:n isomeerin osalta. Lukuisat myöhemmät julkaisut ovat osoittaneet, että DDT:n o, p′-isomeeri, jota on noin 20 prosenttia teknisestä tuotteesta, on aktiivinen estrogeenin osa (kuten kohdassa 34.2.2.3 todetaan, myös pysyvä p, p′-DDE (1,1-dikloori-2,2-bis(4-kloorifenyyli)etyleeni) -metaboliitti on hormonaalisesti aktiivinen, mutta tässä tapauksessa se toimii antiandrogeenina). Useiden DDT-isomeerien (o, p′-DDT, p, o′-DDT, p, p′-DDE, p, o′-DDE, p, o′-DDE, p, p′-TDE (1,1-dikloori-2,2-bis(4-kloorifenyyli)etaani), ja p, p′-TDE) suhteessa 17β-estradioliin ERα- (ER = estrogeenireseptori) ja ERβ-reseptorien osalta ovat samankaltaisia (yleensä < 0.01 verrattuna estradioliin; Kuiper ym, 1998). Kehittyvän organismin erityinen herkkyys hormonaalisesti aktiivisille yhdisteille kävi selvästi ilmi Heinrichsin ja muiden (1971) sekä Clementin ja Okeyn (1974) töistä. Näissä tutkimuksissa joko o,p′-DDT:n suorat injektiot vastasyntyneille rotille tai sen antaminen ruokavalion kautta rottien siitospareille johti jatkuvaan estrukseen, polykystisiin munasarjoihin ja hedelmättömyyteen, kun jälkeläiset saavuttivat sukukypsyyden. Vastasyntyneille rotanpoikasille annetut injektiot, jotka sisälsivät vain 0,1 mg o, p′-DDT:tä pentua kohti syntymän jälkeisinä päivinä 2-4, aiheuttivat tehokkaasti pysyvän vaginaalisen estruksen ja anovulaation aikuisuudessa. Vastasyntyneinä annettujen suurempien (0,5 tai 1 mg) injektioiden aikuisten naaraiden kohdun epiteeli koostui kerrostuneesta levyepiteelistä. Munasarjojen poiston jälkeen 0,1 mg:n ja sitä suurempia injektioita saaneilla naarailla ei havaittu luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) kompensoivaa nousua. Yhdessä nämä vaikutukset viittaavat siihen, että hypotalamus-aivolisäke-akseli oli androgenisoitunut. Vastaavalla tavalla hoidetuilla vastasyntyneillä urosrotilla oli normaali lisääntymiselinten paino ja liikkuva sperma (Gellert ym., 1974). Lukuun ottamatta in vitro -tutkimuksia, joissa tarkastellaan ligandien ja reseptorien vuorovaikutusta, sekä ympäristösaasteiden seurantatutkimuksia, itse DDT:n terveysvaikutuksia on tutkittu suhteellisen vähän viimeisten 10-15 vuoden aikana. Tämä ei kuitenkaan päde p, p′-DDT:n metaboliittia koskeviin tutkimuksiin (ks. kohta 34.2.2.3).
Kumulatiivinen elinikäinen altistuminen estrogeenille on hyvin tunnettu rintasyövän riskitekijä naisilla. O,p′-DDT:n estrogeenivaikutus, joidenkin DDT:n metaboliittien (erityisesti p,p′-DDT:n) pitkä säilyvyys ympäristössä sekä joillekin orgaanisille klooriyhdisteille altistumisen ja rintasyövän ilmaantuvuuden välinen yhteys johtivat oletukseen syy-seuraussuhteesta (Davis et al., 1993). Myöhemmässä tutkimuksessa, johon osallistui suurempi tutkimuskohortti ja jossa polykloorattuja bifenyylejä (PCB) ja DDE:tä voitiin mitata verinäytteistä, jotka otettiin useita vuosia ennen rintasyövän diagnoosia, ei kuitenkaan havaittu yhteyttä altistumisen ja ilmaantuvuuden välillä (Krieger ym., 1994). Kahdessa perusteellisessa katsauksessa päädyttiin myös siihen, että olemassa oleva näyttö ei tue syy-seuraussuhdetta orgaanisille klooriyhdisteille altistumisen ja rintasyövän, kohtusyövän tai endometrioosin välillä, mutta se ei myöskään tarjoa riittäviä perusteita tällaisen hypoteesin hylkäämiseen (Adami et al., 1995; Ahlborg et al., 1995). Tuoreemmassa 17 vuotta kestäneessä rintasyöpää koskevassa prospektiivisessa tutkimuksessa ei havaittu yhteyttä DDT:n kokonaismäärän ja rintasyövän välillä, mutta siinä havaittiin rintasyövän riskin kaksinkertaistuminen dieldriinille altistumisen yhteydessä (Hoyer et al.,
Kun otetaan huomioon DDT:n varhainen tunnistaminen estrogeeniseksi yhdisteeksi ja dramaattinen esimerkki lintujen munankuoren ohenemisesta orgaanisten klooriyhdisteiden, mukaan lukien o,p-DDT ja sen vakaa metaboliitti p,p-DDE, vaikutuksesta, joka havaittiin ensimmäisen kerran 1960-luvulla, on mielenkiintoista huomata, että munankuoren oheneminen on edelleen biokemialliselta tasoltaan huonosti ymmärretty ilmiö (Feyk ja Giesy, 1998). Osittain tämä on johtunut siitä, että joillakin yleisimmin käytetyillä laboratoriolajeilla (kotieläiminä pidetty kana ja viiriäinen) ei havaita munankuoren ohenemista altistumisen jälkeen. Lisäksi vaikutusmekanismi voi vaihdella lajien välillä. Mielenkiintoista on, että mahdolliset mekanismit, joihin kuuluvat kuoren muodostumisen ennenaikainen päättyminen, munien ennenaikainen munaantuminen, vaikutukset kuoren proteiinimatriisiin, vaikutukset kuoren muodostumisen aloituskohtiin ja kuoren kasvun estäjien voimistuminen, liittyvät eri tavoin Ca+2 -homeostaasin muutoksiin eivätkä estrogeenisuuteen. Tässä yhteydessä on tärkeää muistaa, että EPA:n vuonna 1972 asettama DDT:n kielto perustui suurelta osin ympäristön pysyvyyteen ja huoleen villieläinpopulaatioiden tilasta (ks. DDT:tä koskeva luku).
Munakuoren ohenemisen biokemiallisia mekanismeja, joita on tutkittu rajallisella menestyksellä, ovat muun muassa hiilihappoanhydraasiaktiivisuuden estäminen, kalsium-riippuvaisen ATPaasin estäminen, Ca+2-Mg+2-aktivoituneen ATPaasin estäminen, progesteronin sitoutumisen estäminen ja prostaglandiinisynteesin estäminen. Tulosten tulkintaa on rajoittanut se, että in vitro -löydöksille ei ole saatu in vivo -vahvistusta ja että tunnettuja rakenne-aktiivisuus-suhteita ei ole pystytty heijastamaan tarkasti munankuoren ohenemista aiheuttavassa tehossa. Näin ollen munankuoren ohenemista aiheuttava(t) mekanismi(t) jää(vät) hämärän peittoon, koska vaikutukset voivat olla moninaisia ja ainakin osittain lajikohtaisia. Tämä varhainen esimerkki vaikeuksista, jotka liittyvät selvästi osoitettavissa olevien populaatiotason vaikutusten toimintatapojen selvittämiseen, ennakoi suurta osaa nykyisestä keskustelusta, joka koskee hormonaalisten haitta-aineiden roolia muissa haitallisissa terveysvaikutuksissa.