Bilastiini:

.

Ei

2. Menetelmät

Bilastiinin kliinistä tehoa koskevien satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten jäljittämiseksi tehtiin PubMed-kirjallisuushaku ajalta 1.1.2000-1.4.2013. Tätä täydennettiin bilastiinia käsittelevillä lisäjulkaisuilla ja tiivistelmillä, joita siteerattiin lähdeluetteloissa, saatiin verkkolähteistä tai toimitti Berlin-Chemie A. Menarini Aps, Hilleroed, Tanska.

3. Tulokset

Kirjallisuushaun perusteella löydettiin 2 tehokkuustutkimusta allergisessa rinokonjunktiviitissa , 1 monivuotisessa nuhassa ja 1 kroonisessa idiopaattisessa urtikariassa . Yhteenveto tutkimuksista on esitetty taulukossa 2. Kaikkia tutkimuksia sponsoroi lääkkeen keksijä ja valmistaja FAES FARMA, S.A., Bilbao, Espanja .

3.1. Vertailututkimukset. Allerginen nuhakuume

Kuten taulukosta 2 nähdään, 3 suurta tutkimusta () suun kautta otettavalla 20 mg:n bilastiinilla on tehty 12-70-vuotiailla oireilevilla koehenkilöillä. Tutkimukset ovat yhdenmukaisesti satunnaistettuja, kaksoissokkoutettuja, kaksoismääriteltyjä, rinnakkaisryhmiin perustuvia, lumelääkekontrolloituja, vertailukontrolloituja, monikeskuksisia ja monikansallisia tutkimusasetelmia . Kaksi tutkimuksista tehtiin Euroopassa ja yksi Euroopassa, Etelä-Amerikassa ja Etelä-Afrikassa. Kaksi tutkimuksista koski henkilöitä, joilla oli kausittainen siitepölyallergia , ja yksi tutkimus koski henkilöitä, joilla oli pölypunkkiallergia ja monivuotinen nuha ja sidekalvotulehdus . Bilastiinia verrattiin vaikuttaviin lääkkeisiin desloratadiini 5 mg ja setiritsiini 10 mg . Yhdessä tutkimuksessa sokkoutettu lääke otettiin paastotilassa 1-2 tuntia ennen aamiaista ; muissa tutkimuksissa se otettiin tuntia ennen tai kaksi tuntia aamiaisen jälkeen . Kahdessa kausiluonteista allergista nuhaa ja sidekalvotulehdusta käsitelleessä tutkimuksessa, joiden hoito kesti kaksi viikkoa, hoitomyöntyvyys oli noin 100 % kaikissa hoitoryhmissä . Monivuotista nuhaa koskevassa tutkimuksessa hoitomyöntyvyys oli noin 96 % kaikissa hoitoryhmissä.

Ensisijainen tehokkuusparametri tutkimuksissa oli nenän oireiden kokonaispistemäärän (nenän tukkeutuminen, nuha, aivastelu ja nenän kutina) ja muiden kuin nenän oireiden kokonaispistemäärän pinta-ala käyrän alapuolella, joka kaikissa tutkimuksissa sisälsi pistemäärät silmien kutinaa, silmien kirvelyä ja silmien punoitusta ; yhteen tutkimukseen sisältyi kuitenkin myös oireet, jotka liittyivät vieraiden kappaleiden tuntemukseen silmissä, kyynelvuotoon ja kutiseviin korviin ja/tai kitalaiseen . Kukin näistä oireista arvioitiin edeltävien 12 tunnin aikana kahdesti päivässä, ja ne luokiteltiin asteikolla 0-3. Lähtöarvoihin verrattuna oireiden kokonaispistemäärän pinta-ala pieneni kahden viikon plasebo-, bilastiini- tai desloratadiinihoidon jälkeen 37,4 %, 48,9 % ja 49,5 % (ANOVA; ) yhdessä tutkimuksessa ja 47,4 % (plasebo), 65,2 % (bilastiini) ja 71,5 % (setiritsiini) (ANOVA; ) toisessa tutkimuksessa . Molemmissa tutkimuksissa 20 mg:n bilastiinin oireita lievittävä vaikutus todettiin tilastollisesti merkitseväksi ja vertailukelpoiseksi desloratadiinin 5 mg:n ja setiritsiinin 10 mg:n vaikutuksen kanssa. Erilaiset toissijaiset tehoparametrit tukivat näitä tuloksia, ja osa niistä on julkaistu uudelleen erikseen nenän tukkeutumisen ja silmäoireiden arvioimiseksi . Todennäköisesti päällekkäiset julkaisut tehtiin, jotta bilastiinin teho näihin erityisoireisiin korostuisi entisestään, koska näyttö antihistamiinien tehosta nenän tukkeutumiseen ja silmäoireisiin on tähän asti ollut melko heikkoa.

Yllättäen kolmannessa monikansallisessa tutkimuksessa ei havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa tehoparametreissa neljän viikon hoidon aikana lumelääkkeellä, bilastiini 20 mg:lla tai setiritsiini 10 mg:lla . Post hoc -analyysi osoitti kuitenkin tilastollisesti merkitseviä eroja plaseboryhmien välisissä oirepisteissä, sillä eteläafrikkalaiset tutkittavat saivat huomattavasti korkeammat pisteet kuin eurooppalaiset tai eteläamerikkalaiset tutkittavat. Lisäksi eteläafrikkalaisilla oli korkeammat peruspisteet kuin eurooppalaisilla ja eteläamerikkalaisilla; heillä oli pidempi sairaushistoria monivuotisen nuhan vuoksi; he painoivat enemmän ja heidän painoindeksinsä oli korkeampi; valkoihoisten määrä eteläafrikkalaisissa oli tilastollisesti merkitsevästi pienempi kuin eurooppalaisissa ja eteläamerikkalaisissa. Eurooppalaisten ja eteläamerikkalaisten post hoc -tehokkuusanalyysit osoittivat, että aktiivista hoitoa saaneiden ryhmien oireet vähenivät tilastollisesti merkitsevästi. Tärkeintä on ehkä se, että tutkimustulokset valaisivat monikansallisten tutkimusten harhan riskiä.

Toinen tutkimus tehtiin 74:llä oireettomalla 18-55-vuotiaalla allergista nuhaa sairastavalla henkilöllä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa, ristiintaulukoidussa tutkimuksessa yhdessä eurooppalaisessa toimipisteessä, ja sen tarkoituksena oli arvioida 20 mg:n kerta-annoksen 20 mg:n bilastiiniannoksen vaikutuksen alkamisajankohtaa ja kestoa. Tutkimus suoritettiin laboratoriossa, jossa koehenkilöt altistettiin ilmassa oleville ruohoallergeeneille, minkä jälkeen heille annettiin aktiivinen hoito. Ensisijainen tehokkuusparametri oli nenäoireiden pistemäärä, joka arvioitiin 15 minuutin välein 6 tunnin ajan ja uudelleen 22-26 tunnin kuluttua annostelusta. Bilastiinin ja setiritsiinin oireita lievittävä vaikutus havaittiin tunnin kuluessa ja se oli havaittavissa vielä 26 tuntia myöhemmin. Fexofenadine 120 mg:n teho oli vertailukelpoinen bilastiinin ja setiritsiinin kanssa ensimmäisten 6 tunnin ajan, mutta se oli tilastollisesti merkitsevästi heikompi 22-26 tunnin kuluttua.

3.2. Krooninen urtikaria

Urtikariasta on saatavilla vain yksi kliininen tutkimus (taulukko 2). Kyseessä oli kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, satunnaistettu, rinnakkaisryhmiin perustuva monikansallinen tutkimus, johon osallistui 525 18-70-vuotiasta henkilöä, joilla oli krooninen idiopaattinen urtikaria . Mukaanottokriteereinä olivat dokumentoitu krooninen urtikaria, jota esiintyi ≥3 kertaa viikossa 6 viikon ajan, ja urtikariaoireiden yksilöllinen pistemäärä ≥2 kahden urtikariaoireen osalta ≥3 päivän ajan 7 päivän seulontajakson aikana ja satunnaistettaessa. Urtikariaoireiden pistemäärä perustui kutinan vaikeusasteeseen, ihottumien lukumäärään ja niiden maksimikokoon, jotka arvioitiin päivittäin aamulla ja illalla edeltävän 12 tunnin jakson aikana (heijastava) käyttäen 4 pisteen asteikkoa 0-3. Oireiden kokonaispistemäärä laskettiin kutinaa, ihottumien lukumäärää ja ihottumien kokoa koskevien pistemäärien summana.

Ensisijainen päätetapahtuma oli potilasta reflektoivan urtikariaoireiden kokonaispistemäärän käyrän alaisen pinta-alan keskimääräinen muutos lähtötilanteesta. Bilastiini 20 mg:n (-115,21; luottamusväli -123,95-106,47) ja levosetiritsiini 5 mg:n (-125,50; luottamusväli 134,63-118,35) päivittäisellä hoidolla todettiin samanlaisia vertailukelpoisia tilastollisesti merkitseviä oireita vähentäviä vaikutuksia 28 päivän arvioinneissa, ja molemmat hoidot olivat tilastollisesti merkitsevästi tehokkaampia kuin lumelääke (-81,50; luottamusväli -90,19-72,81) (ANOVA; ). Toissijaisia tehon lopputulosmittareita olivat tutkijan oirepisteet ja tutkijan kliininen kokonaisvaikutelma. Bilastiini ja levosetiritsiini olivat yhtä tehokkaampia kuin lumelääke toissijaisissa mittareissa, eikä näiden kahden aktiivisen hoidon välillä havaittu eroja.

3.3. Elämänlaatu

Kahdessa bilastiinia koskevassa tutkimuksessa otettiin huomioon toissijaiset elämänlaatua koskevat muuttujat . Kausiluonteista allergista nuhaa ja sidekalvotulehdusta koskevassa tutkimuksessa käytettiin validoitua Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (RQLQ) -kyselylomaketta, jonka tutkittavat täyttivät . Kyselylomakkeessa arvioitiin seitsemää osa-aluetta (toiminnan rajoittaminen, emotionaalinen toiminta, silmäoireet, nenäoireet, nenäoireet, käytännön ongelmat ja uniongelmat) asteikolla 0-6. RQLQ-kokonaispistemäärä väheni 1,3:lla lumelääkeryhmässä ja 1,6:lla sekä bilastiini- että setiritsiiniryhmässä. Vaikka ero oli tilastollisesti merkitsevä, voidaan kyseenalaistaa, missä määrin ero voi olla merkityksellinen tosielämän tilanteissa. Tämä saattaa koskea myös kroonista idiopaattista urtikariaa koskevan tutkimuksen sekundaarianalyysejä, joissa todettiin, että bilastiini ja levosetiritsiini paransivat validoituja elämänlaatumittareita eli ihotautien elämänlaatuindeksiä (Dermatology Life Quality Index, DLQI) ja itsearviointikyselylomakkeita epämukavuuden tunteen ja unen laadun arvioimiseksi.

3.4. Haittavaikutukset

Kliiniset tutkimukset henkilöillä, joilla on allerginen kausiluonteinen nuha- ja sidekalvotulehdus , monivuotinen nuha- ja sidekalvotulehdus ja nokkosihottuma, ovat johdonmukaisesti osoittaneet hyvää siedettävyyttä, ja hoitoon liittyvien haittavaikutusten ilmaantuvuus (15-30 %) on ollut lumelääkkeen tasolla (19-28 %). Yleisimmät haittavaikutukset olivat päänsärky, uneliaisuus, huimaus ja väsymys. Vakavia haittavaikutuksia ei raportoitu. Yleisesti ottaen haittavaikutusprofiileissa ei havaittu eroja bilastiinin ja vastaavien aktiivisten hoitojen välillä. Yhdessä rinnakkaisryhmätutkimuksessa havaittiin tilastollisesti merkitsevästi pienempi uneliaisuuden ja väsymyksen esiintyvyys bilastiiniryhmässä verrattuna setiritsiiniryhmään, mutta näitä haittavaikutuksia kokeneiden potilaiden määrä oli pieni () . Tietojen perusteella ei ole mahdollista tehdä johtopäätöksiä, eikä havaintoja ole toistettu.

Kliiniset kokemukset terfenadiinista, joka ei ole rauhoittava antihistamiini, havaitsivat merkittävän kuolemanriskin, joka johtui sydämen sähköisen johtumisen aiheuttamista häiriöistä (pidentynyt QT-väli). Terfenadiini vedettiin markkinoilta jo 1990-luvulla. Sen jälkeen riskiin on kiinnitetty paljon huomiota, kun uusia antihistamiineja kehitetään. Kaksoissokkoutetussa, ristikkäistutkimuksessa 30 terveellä koehenkilöllä ei voitu osoittaa mitään sydänvaikutuksia bilastiinilla 20 tai 100 mg kerran vuorokaudessa .

3.5. Alkoholi ja ajaminen

On hyvin tiedossa, että rauhoittavat antihistamiinit voimistavat alkoholin vaikutusta uneliaisuuteen, ajokykyyn ja psykomotorisiin toimintoihin . Muilla kuin rauhoittavilla antihistamiineilla ei yleensä ole tätä vaikutusta, vaikka muutamat potilaat ovatkin raportoineet tästä . Kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa arvioitiin 20, 40 ja 80 mg:n bilastiinin ja 25 mg:n rauhoittavan antihistamiinin hydroksitsiinihydrokloridin vaikutusta psykomotorisiin toimintoihin, kun lääkkeitä käyttivät terveet koehenkilöt, joilla oli vakioitu alkoholinkäyttö . Psykomotorisia toimintoja mitattiin objektiivisilla testeillä ja subjektiivisella arvioinnilla. Tilastollisesti merkitseviä objektiivisia ja subjektiivisia vaimennuksia havaittiin bilastiini 80 mg:n annoksella; bilastiini 40 mg:n annoksella havaittiin vain subjektiivinen vaimennus; 20 mg:n annoksella ei ollut vaikutusta lumelääkkeeseen verrattuna. Tätä tuki toinen kaksoissokkoutettu, plasebokontrolloitu tutkimus, jossa arvioitiin 20 ja 40 mg:n bilastiinin testejä vähentäviä vaikutuksia kerta-annoksen jälkeen ja kerran päivässä annostelun jälkeen viikon ajan . Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli ”sivuttaisasennon standardipoikkeama” (SDLP), joka on objektiivinen mittari, jolla mitataan kykyä ajaa suoraan . Testatuilla bilastiiniannoksilla ei havaittu vaikutuksia sen enempää kerta-annoksen jälkeen kuin kerran päivässä annostelun jälkeen viikon ajan.

4. Keskustelu

Lääkkeen valmistajan sponsoroimat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että bilastiini 20 mg kerran vuorokaudessa on yhtä tehokas kuin muut ei-sedatoivat antihistamiinit kausiluonteisen allergisen nuha- ja sidekalvotulehduksen ja kroonisen idiopaattisen urtikarian hoidossa 12-vuotiailla lapsilla ja 18-vuotiailla aikuisilla. Kun otetaan huomioon viimeaikaiset havainnot, joiden mukaan valmistajien sponsoroimissa kliinisissä tutkimuksissa on useammin suotuisia tehokkuustuloksia kuin muiden kuin lääkeyritysten sponsoroimissa tutkimuksissa, voidaan väittää, että lisäarviointeja voidaan tarvita. Väite voi toki vahvistua, kun osa todistusaineistosta perustuu päällekkäisiin julkaisuihin ja post hoc -analyyseihin . Lisänäyttöä on tutkittava potilaiden osalta, joilla on monivuotinen rinokonjunktiviitti ja joilla ainoa tähän mennessä saatavilla oleva tutkimus ei pystynyt osoittamaan mitään vaikutusta ensisijaiseen tehoa mittaavaan tulosmittariin. Tällaisia arviointeja olisi tehtävä sekä lyhytaikaisen (viikkoja) että keskipitkän aikavälin (6-12 kuukautta) hoidon aikana. Näin ollen ei liene mitään syytä epäillä, etteikö bilastiini olisi yhtä tehokas kuin muut ei-sedatoivat antihistamiinit monivuotisessa nuhan sidekalvotulehduksessa. Todennäköisesti siksi bilastiini on rekisteröity myös monivuotisen nuhan ja sidekalvotulehduksen hoitoon huolimatta siitä, että tässä erityisryhmässä näyttö on perustunut jälkikäteen tehtyihin toissijaisiin tehokkuustuloksiin. Havainto, jonka mukaan bilastiini tehosi nenän tukkeutumiseen, tukee myös muita viimeaikaisia havaintoja siitä, että suun kautta ja intranasaalisesti otettavista ei-sedatoivista anti-H1-antihistamiineista on, toisin kuin aiemmin luultiin, todellakin apua potilailla, joilla nenän tukkeutuminen on merkittävä ongelma. Kansainvälisiä ohjeita on ehkä tarkistettava tämän näytön perusteella.

Allergisen nuha- ja sidekalvotulehduksen ja nokkosihottuman kliinisessä hoidossa tavanomaisilla ei-sedatoivien antihistamiinien annoksilla on joillakin potilailla vain vähän vaikutusta, ja usein saatetaan päätyä valitsemaan annosta suurentava strategia, joka . Vaikka nykyiset suuntaviivat tukevat tällaista strategiaa, on reilua sanoa, että siitä on toistaiseksi vain vähän näyttöä. Kun otetaan huomioon, että aikuispotilailla, joilla on nokkosihottuma, tehdyssä alustavasti julkaistussa tutkimuksessa havaittiin 20, 40 ja 80 mg:n bilastiinilla annokseen liittyviä oireita vähentäviä vaikutuksia, tarkat annos-vastesuhdetutkimukset potilailla, joilla on allerginen nuha- ja sidekalvotulehdus, saattaisivat olla hyödyllisiä.

Paastotilassa bilastiini imeytyy nopeasti, mutta imeytyminen hidastuu, kun se otetaan ruoan tai hedelmämehun kanssa. Siksi on suositeltavaa, että bilastiini otetaan vähintään tuntia ennen ateriaa ja aikaisintaan kaksi tuntia aterian jälkeen. Millään muulla saatavilla olevalla nukahtamislääkkeettömällä antihistamiinilla ei ole tätä rajoitusta, eikä tiedetä, vaikuttaako suositus millään tavalla bilastiinin vaikutukseen potilaisiin tosielämän tilanteissa. Tämän selvittämiseksi olisi tehtävä tutkimuksia. Lisäksi on tarpeen arvioida farmakokinetiikkaa, tehoa ja haittavaikutuksia erillisissä lapsipopulaatioissa, mukaan lukien alle nelivuotiaat lapset, joille muut modulaatiot kuin tabletit ovat usein sopivampia.

Viime vuosina on kiinnitetty yhä enemmän huomiota kausiluonteista ja monivuotista allergista nuha- ja sidekalvotulehdusta sairastavien potilaiden liitännäissairauksiin ja yleisoireisiin, kuten väsymykseen ja elämänlaadun heikkenemiseen . Tarvitaan hyvin suunniteltuja kliinisiä tutkimuksia, joilla on tilastollinen teho bilastiinin vaikutusten testaamiseksi elämänlaatuun. Tämä koskee kuitenkin myös muita kuin rauhoittavia antihistamiineja.

5. Johtopäätökset

Bilastiini 20 mg kerran vuorokaudessa on yhtä tehokas kuin muut ei-sedatoivat antihistamiinit allergisessa nuhakuumeessa ja kroonisessa urtikariassa. Bilastiini tehoaa kaikkiin nenäoireisiin, mukaan lukien tukkoisuus, ja silmäoireisiin potilailla, joilla on allerginen rinokonjunktiviitti. Bilastiini on hyvin siedetty. Paastotilassa bilastiini imeytyy nopeasti, mutta imeytyminen hidastuu, kun se otetaan ruoan tai hedelmämehun kanssa. Siksi on suositeltavaa, että bilastiini otetaan vähintään tuntia ennen ateriaa ja aikaisintaan kaksi tuntia aterian jälkeen. Kansainvälisiä ohjeita on tarkistettava, kun otetaan huomioon näyttö antihistamiinien vaikutuksista nenän tukkeutumiseen. Tutkimuksia bilastiinin farmakokinetiikasta, tehosta ja haittavaikutusprofiileista alle 12-vuotiailla lapsilla tarvitaan, samoin kuin annos-vastesuhteen arviointeja ja tutkimuksia, jotka on suunniteltu tiukasti elämänlaatuun kohdistuvien vaikutusten arvioimiseksi.