Clinical characteristics and outcomes of Richter transformation: experience of 204 patients from a single center

Abstract

Kroonisesta lymfaattisesta leukemiasta (CLL) kehittyneen Richterin transformaation luonnollista taudinkulkua, ennustetta ja optimaalista hoitoa ei ole määritetty hyvin. Raportoimme kliiniset ominaisuudet ja tulokset laajasta sarjasta biopsiassa vahvistettuja Richterin transformaatiotapauksia (diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma tai korkea-asteinen B-solulymfooma, n=204), jotka on diagnosoitu vuosina 1993-2018. 67,0 kuukauden mediaaniseurannan jälkeen kokonaiselossaoloajan (OS) mediaani oli 12,0 kuukautta. Potilailla, jotka eivät saaneet aiempaa hoitoa CLL:n hoitoon, oli merkittävästi parempi OS (mediaani 46,3 vs. 7,8 kuukautta; P<0,001). Potilaiden, joilla oli kohonnut laktaattidehydrogenaasi (mediaani 6,2 vs. 39,9 kuukautta; P<0,0001) tai TP53-häiriö (mediaani 8,3 vs. 12,8 kuukautta; P=0,046), OS oli huonompi kuin potilailla, joilla sitä ei ollut. Immunoglobuliinin raskaan ketjun vaihtelevan alueen geenimutaatio, alkuperäsolu, Myc/Bcl-2:n kaksoisekspressio ja MYC/BCL2/BCL6:n kaksois-/triple-hit-status eivät olleet yhteydessä OS:ään. Monimuuttujaisessa Cox-regressiossa kohonnut laktaattidehydrogenaasi , aiempi CLL-hoito (HR 2,0, 95 %CI: 1,2-3,5; P=0,01) ja vanhempi ikä (HR 1,03, 95 %CI: 1,01-1,05; P=0,01) liittyivät huonompaan OS:ään. Kahdellekymmenenneljälle (12 %) potilaalle tehtiin kantasolusiirto (20 autologista ja 4 allogeenista), ja niiden elossaoloajan mediaani siirron jälkeen oli 55,4 kuukautta. Yhteenvetona voidaan todeta, että Richterin transformaation kokonaistulos on huono. Hoitamatonta CLL:ää sairastavilla potilailla kehittyneen Richterin transformaation elossaoloaika on huomattavasti parempi. Kantasolusiirrosta voi olla hyötyä valikoiduille potilaille.

Esittely

Richterin transformaatiolla (RT) tarkoitetaan kroonisen lymfaattisen leukemian (CLL) muuttumista aggressiiviseksi lymfoomaksi. Sen kuvasi ensimmäisen kerran tohtori Maurice Richter vuonna 1928 ”lymfaattisen leukemian” taustalla syntyneen ”imusolmukesarkooman” nopeasti kuolemaan johtaneen ”retikulaarisen solusarkooman” yhteydessä.1 RT:n yhteydessä esiintyy diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL) yli 90 %:ssa tapauksista ja klassinen Hodgkinin lymfooma 5 %:ssa tai vähemmän. DLBCL-tyyppisen RT:n ilmaantuvuus on noin 0,5-1 % vuodessa vastadiagnosoiduilla CLL-potilailla,2 ja RT:n yleinen esiintyvyys CLL-potilailla on useiden julkaistujen tutkimusten mukaan noin 2-10 %.53 RT:hen liittyviä raportoituja riskitekijöitä ovat: pitkälle edennyt vaihe, suuret imusolmukkeet (> 3 cm), mutaatiota vailla oleva immunoglobuliinin raskaan ketjun muuttuvan alueen geeni (IGHV), del(17p), TP53-mutaatio, NOTCH1-mutaatio ja stereotyyppinen B-solureseptori (BCR).1162

Kliinisesti RT esiintyy usein aggressiivisesti, ja siihen liittyy nopeasti suurentuva lymfadenopatia, huomattavia konstitutionaalisia oireita (kuumetta, yöhikoilua ja tahatonta laihtumista), kohonnut LDH-arvo ja usein ekstranodaalinen kudoksen osallistuminen.3 RT:n hoito on ollut haastavaa. De novo DLBCL:n hoidossa käytetty R-CHOP-standardihoito on teholtaan rajallinen DLBCL-tyyppisessä RT:ssä.12 Korkeamman intensiteetin solunsalpaajahoito ei paranna hoitotuloksia.1813 Kantasolusiirtoa (SCT) on tutkittu RT:n yhteydessä, ja se näyttäisi tietyissä tapauksissa lisäävän suhteellista pitkäaikaista eloonjäämistä.2319 Kaiken kaikkiaan RT:n ennuste on huono, ja elossaoloajan mediaaniarvo on vain 1 – 2 vuotta.53

CLL:n hoidon maisema on muuttunut dramaattisesti useiden uusien kohdennettujen lääkeaineiden, kuten Brutonin tyrosiinikinaasin (BTK) estäjien ibrutinibin ja akalabrutinibin, fosfoinositidi-3-kinaasi δ:n (PI3Kδ) estäjien idelalisibin ja duvelisibin sekä B-solulymfooma 2:n (BCL-2:n) estäjän venetoklaxin myötä. On epäselvää, vaikuttavatko nämä uudet aineet RT:n riskiin, ennusteeseen ja hoitoon. De novo DLBCL:ssä alkuperäsolun (COO), Myc- ja Bcl-2-kaksoisekspression sekä MYC-, BCL2- ja/tai BCL6-geenien uudelleenjärjestelyjen ennusteellinen merkitys on tunnustettu hyvin2924. Näiden molekyylimarkkereiden mahdollista vaikutusta DLBCL-tyyppisen RT:n lopputulokseen ei kuitenkaan ole tutkittu hyvin.

Tässä tutkimuksessa raportoimme yhden keskuksen suuren RT-potilaiden sarjan (n=204) kliiniset ominaisuudet, hoitomallin ja lopputuloksen yli kahden vuosikymmenen ajalta, mukaan lukien uusien aineiden aikakausi (vuodesta 2012 nykyhetkeen). Lisäksi tutkittiin aikaisemman CLL-hoidon mahdollista ennustevaikutusta sekä CLL:ään ja RT:hen liittyviä molekyylimarkkereita.

Menetelmät

Potilaat

Tämän tutkimuksen on hyväksynyt Mayo Clinicin institutionaalinen tarkastuslautakunta. Kaikki potilaat tunnistettiin Mayo Clinicin CLL-tietokannasta, joka sisältää peräkkäiset CLL-potilaat, jotka arvioitiin Mayo Clinicin hematologian osastolla, Rochester, MN, USA. 31302 CLL-potilasta, joille kehittyi biopsialla todistettu RT huhtikuun 1993 ja huhtikuun 2018 välisenä aikana, tunnistettiin tietokannasta. Tässä tutkimuksessa keskityttiin DLBCL:n RT:hen (mukaan lukien korkea-asteinen B-solulymfooma, kuten double-/triple-hit-lymfooma, joka nykyään tunnetaan korkea-asteisena B-solulymfoomana, jossa on MYC- ja BCL2- ja/tai BCL6-rerangementteja); Hodgkinin lymfoomaksi tai muuksi histologiaksi muuttuminen jätettiin pois. Kliiniset, patologiset ja molekulaariset ominaisuudet sekä kaikki CLL-vaiheen aikaiset hoitotiedot poimittiin tietokannasta. Kliiniset, patologiset ja molekulaariset ominaisuudet , hoidon kulku, hoitavan lääkärin määrittelemä kliininen vaste hoitoon ja eloonjäämistiedot RT:n jälkeen kerättiin tarkastelemalla potilastietoja. IHC:n positiivisuuden raja-arvo oli 40 % Myc:lle ja 50 % Bcl-2:lle. Laitoksessamme ryhdyttiin rutiininomaisesti testaamaan Myc-ekspressiota IHC:llä ja MYC-siirtymää FISH:llä kaikissa DLBCL-tapauksissa vuonna 2012; siksi meiltä puuttuvat tiedot IHC- sekä FISH-tuloksista potilailta, joille oli diagnosoitu RT ennen tätä.

Statistinen analyysi

RT-diagnoosin päivämäärä määriteltiin RT:n patologiseen diagnoosiin johtaneen koepalan ottopäiväksi. Aika transformaatioon määriteltiin ajaksi CLL-diagnoosista RT-diagnoosiin. Kokonaiselossaoloaika (OS) määriteltiin RT-diagnoosin ja mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman välisenä aikana. Tapahtuma-aikatiedot analysoitiin Kaplan-Meier-menetelmällä. Coxin suhteellisia vaaramalleja käytettiin OS:n ja eri tekijöiden välisten yhteyksien analysointiin. P<0,05 katsottiin tilastollisesti merkitseväksi. Kaikki tilastolliset analyysit tehtiin SAS 9.4 -ohjelmalla (SAS Institute, Cary, NC, USA).

Tulokset

Kliiniset ominaisuudet kroonisen lymfaattisen leukemian vaiheessa

Tunnistettiin yhteensä 204 CLL-potilasta, joille kehittyi RT. Lähtötason ominaisuudet CLL-diagnoosin yhteydessä on esitetty verkkolisätaulukossa S1. Mediaani-ikä CLL-diagnoosin yhteydessä oli 62 vuotta (vaihteluväli 22-85), ja 148 (72,5 %) oli miehiä. Seitsemänkymmenennellätoista (71,0 %) sadasta testatusta potilaasta IGHV oli muuntumaton. CLL FISH havaitsi del(17p):n 33:lla (25,4 %), del(11q):n 18:lla (13,8 %) ja trisomian 12 19:llä (14,6 %) 130 potilaasta. Neljäkymmentäseitsemän (66,2 %) 71 potilaasta oli korkean tai erittäin korkean riskin potilaita CLL-IPI-pisteytyksen mukaan (≥4).

Kliiniset ominaisuudet Richterin transofrmaatiodiagnoosin tekohetkellä

Keskimääräinen aika transformaatioon oli 4,7 vuotta (vaihteluväli 0-34,5) (taulukko 1). Ennen RT:tä 69 (33,8 %) potilasta ei saanut CLL:n hoitoon mitään hoitoa, 108 (52,9 %) sai vain kemoimmunoterapiaa (CIT) ja 27 (13.2 %) sai vähintään yhtä uutta ainetta (idelalisibia, ibrutinibia tai venetoklaxia) CLL:n hoitoon. 19 potilasta sai aiemmin CIT-hoitoa ja sai RT:n uuden aineen (17 ibrutinibia, 1 idelalisibia, 1 venetoklaxia), 6 potilasta sai aiemmin uutta ainetta ja sai RT:n myöhemmässä hoidossa (1 rituksimabi-bendamustiinihoito, 3 rituksimabikortikosteroidihoitoa ja 2 pelkkää rituksimabia), ja kahdelle muulle potilaalle kehittyi RT:tä ibrutinibin kanssa. CLL:n hoitolinjojen mediaani ennen RT:tä oli 2 (vaihteluväli 0-13).

Taulukko 1. Kliiniset ominaisuudet Richter-transformaatiodiagnoosin yhteydessä 204 potilaalla.

Kolmeakymmentä kolmea potilasta diagnosoitiin RT:llä ennen vuotta 2002 (jolloin rituksimabia ei ollut rutiininomaisesti saatavana), 70:llä potilailla diagnosoitiin RT vuosien 2002 ja 2011 välisenä aikana ja 101:llä potilailla diagnosoitiin RT vuonna 2012 tai sen jälkeen (jolloin ibrutinibia oli tullut saataville). Mediaani-ikä RT-diagnoosin tekohetkellä oli 69 vuotta (vaihteluväli 30-88). Kuudellakymmenelläkahdella (49,6 %) 125 potilaasta oli kookas tauti (≥ 5 cm). Hansin algoritmin mukainen COO oli itukeskusten B-solujen kaltainen (GCB) 31 potilaalla 100:sta (31,0 %) ja 69 potilaalla 100:sta (69,0 %). Myc ja Bcl-2 olivat IHC-positiivisia 31:ssä 43:sta (72,1 %) ja 83:ssa 103:sta (80,6 %) tapauksesta; 27:ssä 56:sta (48,2 %) oli kaksoisekspressori. MYC:n, BCL2:n ja BCL6:n uudelleenjärjestäytyminen oli positiivinen FISH-menetelmällä 18:ssa tapauksessa 68:sta (26,5 %), 10:ssä tapauksessa 34:stä (29,4 %) ja 4:ssä tapauksessa 31:stä (12,9 %); kahdeksan tapausta 66:sta (12,1 %) oli kaksoistapauksia tai kolmoistapauksia. 131 potilaasta 45:llä (34,4 %) oli del(17p) tai TP53-mutaatio eli TP53-häiriö. CLL ja RT eivät olleet klonaalisesti yhteydessä toisiinsa 9:llä (42,9 %) 21 potilaasta.

Richter-transformaation hoito ja lopputulos

Taulukossa 2 on esitetty RT:n ensilinjan hoidon malli. Yleisimmin käytetty ensilinjan hoito oli R-CHOP:n kaltainen hoito (n=114, 65,5 %). Kaksitoista (6,9 %) potilasta sai platinaa tai suuren annoksen sytarabiinia sisältävää solunsalpaajahoitoa. 21 (12,1 %) potilasta sai muuta solunsalpaajahoitoa (6 DA-EPOCH-R:n kaltaisella hoidolla, 15 muulla hoidolla, mukaan lukien ProMACE-CytaBOM, R-CEPP, infuusiokäyttöön annettavaa CDE:tä, R-CVP:tä, R-endamustiinia, R-gemsitabiinia/prednisonia, suuren annoksen metotreksaattipohjaista hoitoa). Yhdeksäntoista (10,9 %) potilasta sai uusia aineita: ibrutinibia (n=4), venetoklaxia (n=1), ibrutinibia plus venetoklaxia (n=3), pembrolitsumabia (n=7), pembrolitsumabia plus ibrutinibia (n=1), CD19-monoklonaalista vasta-ainetta (n=1), everolimuusia (n=1), everolimuusia plus panobinostaattia (n=1). Kahdeksan (4,6 %) potilasta sai palliatiivista hoitoa, joka määriteltiin rituksimabiksi, kortikosteroideiksi ja sädehoidoksi yksinään tai yhdistelmänä.

Taulukko 2. Richterin transformaation (RT) ensilinjan hoitokeinot kroonista lymfaattista leukemiaa (CLL) sairastaville potilaille.

Kliininen vaste (hoitavan lääkärin arvioimana) ensilinjan hoitoon oli täydellinen vaste (CR) 54:llä (36,0 %), osittainen vaste (PR) 37:llä (24,0 %), vakaa tauti (SD) 18:lla (12,0 %) ja etenevä tauti (PD) 42:lla (28,0 %) 150 potilaasta. Seurannan mediaani RT:n jälkeen oli 67,0 kuukautta, ja kuolemantapauksia oli yhteensä 150. Median OS RT-diagnoosin jälkeen oli 12,0 kuukautta (kuva 1A).

Kuva 1. Kokonaiselossaoloaika (OS) Richterin transformaation (RT) diagnoosin jälkeen koko kohortissa ja aikaisemman kroonisen lymfaattisen leukemian (CLL) hoitostatuksen mukaan. (A) Kaikkien potilaiden OS. (B) OS aikaisemman CLL-hoidon tilan mukaan. (C) OS CLL:n ja RT:n ajallisen suhteen mukaan potilailla, joilla oli aiemmin hoitamaton CLL. (D) OS hoitolinjojen mukaan potilailla, joilla on aiemmin hoidettu CLL. (E) OS aikaisemman CLL-hoitoluokan mukaan.

Taulukossa 3 on yhteenveto elossaolosta kliinisten ja molekulaaristen tekijöiden ja hoidon mukaan. OS:n mediaani oli merkitsevästi parempi potilailla, jotka eivät saaneet mitään CLL-hoitoa, kuin potilailla, jotka saivat mitä tahansa CLL-hoitoa, ja OS:n mediaani oli 46,3 vs. 7,8 kuukautta (P<0,001) (kuva 1B). Niistä 69 potilaasta, jotka eivät saaneet CLL-hoitoa, 31:llä oli samanaikainen CLL ja RT (eli RT-diagnoosi 3 kuukauden kuluessa CLL-diagnoosista), ja heidän käyttöikänsä mediaani oli 66,9 kuukautta; muilla 38:lla potilaalla, joilla oli peräkkäinen CLL- ja RT-hoito (mediaaniaika transformaatioon 55,5 kuukautta), käyttöiän mediaani oli 29,4 kuukautta (P=0,25) (kuva 1C). Niistä 135 potilaasta, jotka olivat saaneet CLL-hoitoa, vain yhden CLL-hoitolinjan saaneilla potilailla (n=31) oli suuntaus parempaan käyttöikään verrattuna niihin potilaisiin, jotka olivat saaneet CLL-hoitoa kahdella tai useammalla hoitolinjalla (n=104), ja käyttöiän mediaani oli 15,3 kuukautta verrattuna 5,8 kuukauteen (P=0,09) (kuva 1D). Pelkkää CIT-hoitoa saaneiden potilaiden ja vähintään yhtä uutta CLL-lääkettä saaneiden potilaiden OS:n mediaani oli 7,1 ja 12,0 kuukautta (P=0,28) (kuva 1E) (kuva 1E).

Taulukko 3. Potilaat, jotka saivat vain CIT-hoitoa, ja potilaat, jotka saivat vähintään yhtä uutta CLL-lääkettä.Kokonaiselossaoloajan (OS) mediaani Richterin transformaation (RT) diagnoosin jälkeen RT-diagnoosin kliinisten ominaisuuksien mukaan RT-diagnoosin toteamishetkellä tai RT:n ensilinjan hoitomenetelmän mukaan.

Kokonaiselossaoloajan mediaanissa (OS) ei ollut merkittävää eroa nuorempien (ikä≤65) ja vanhempien (ikä>65) RT-potilaiden välillä, mediaanielossaoloajan mediaanipituus (OS) oli 13,3 kuukautta verrattuna 11,3 kuukauteen (P=0,07) (kuvio 2 A 2 A). Potilailla, joiden LDH oli koholla, oli huonompi OS kuin potilailla, joiden LDH oli normaali, mediaani OS oli 6,2 vs. 39,9 kuukautta (P<0,0001) (kuva 2B). Suurikokoinen tauti (solmun koko ≥5 cm) ei liittynyt huonompaan OS-arvoon (OS-arvon mediaani 8,0 vs. 14,6 kuukautta; P=0,13) (Online Supplementary Figure S1). Potilailla, joilla oli TP53-häiriö, oli huonompi OS kuin potilailla, joilla ei ollut TP53-häiriötä (OS:n mediaani 8,3 vs. 12,8 kuukautta; P=0,046) (kuva 2C). Muut molekyyliominaisuudet, mukaan lukien IGHV-mutaatio (Online-lisäkuva S2), DLBCL:n COO (Online-lisäkuva S3), Myc/Bcl-2:n kaksoisekspressio (kuva 2D), MYC/BCL2/BCL6:n kaksois-/triple-hit-status (Online-lisäkuva S4) sekä CLL:n ja RT:n kloonisuhde (Online-lisäkuva S5) eivät vaikuttaneet RT:n jälkeiseen eloonjäämiseen.

Kuvio 2. Kokonaiselossaoloaika (OS) Richterin transformaation (RT) diagnoosin jälkeen kliinisten ja molekyylitekijöiden mukaan. (A) OS iän mukaan RT-diagnoosin tekohetkellä. (B) OS laktaattidehydrogenaasin (LDH) mukaan RT-diagnoosin yhteydessä. (C) OS TP53-häiriötilanteen mukaan. (D) OS Myc- ja Bcl-2-kaksoisekspressiostatuksen mukaan.

Monimuuttujaisessa Coxin regressiomallissa tarkastelimme iän (jatkuva), LDH:n (normaali vs. kohonnut), aikaisemman CLL-hoidon (käsittelemätön vs. hoidettu) ja TP53-häiriön yhteyttä RT-seloonjäämisaikaan; havaitsimme, että kohonnut LDH:n pitoisuus (HR 2,3, 95 %:n indeksi: 1,3 – 3,4,1; P=0.01), aiempi CLL-hoito (HR 2,0, 95%CI: 1,2-3,5; P=0,01) ja vähäisemmässä määrin vanhempi ikä (HR 1,03, 95%CI: 1,01-1,05; P=0,01), mutta ei TP53-häiriö (HR 1,3, 95%CI:0,8-2.1; P=0,31), olivat yhteydessä huonompaan OS:ään.

R-CHOP:n kaltaisella hoidolla hoidettujen potilaiden (n=114) mediaanielossaoloaika oli 15,3 kuukautta (Online Supplementary Figure S6). Platinaa tai suurta annosta sytarabiinia sisältävällä kemoterapialla hoidettujen potilaiden (n=12) käyttöiän mediaani oli 14,6 kuukautta (P=0,82 vs. R-CHOP-tyyppinen hoito). Muulla kemoterapialla hoidettujen potilaiden (n=21) käyttöiän mediaani oli 12,8 kuukautta (P=0,66 vs. R-CHOP-like). Niiden 19 potilaan, jotka saivat uudenlaisia aineita ensilinjan RT-hoitona, käyttöiän mediaani oli 10,9 kuukautta (P=0,12 vs. R-CHOP-like). Palliatiivista hoitoa saaneiden potilaiden (n=8) OS:n mediaani oli 6,1 kuukautta (P=0,01 vs. R-CHOP-tyyppinen).

Kun PR tai parempi oli saavutettu, 24 (11,8 %) potilaalle tehtiin SCT: 20:lle autologinen ja 4:lle allogeeninen. Yksityiskohtaiset tiedot 24:n SCT:n läpikäyneen potilaan kliinisistä ominaisuuksista on esitetty verkkolisätaulukossa S2. Mediaani-ikä RT-diagnoosin tekohetkellä oli 62 vuotta (vaihteluväli 41-73). Kymmenen potilasta ei ollut saanut aiempaa CLL-hoitoa. Yhdeksäntoista potilasta saavutti PR:n tai paremman tuloksen 1-2 hoitolinjalla ennen SCT:hen siirtymistä. Mediaaniaika RT-diagnoosista SCT:hen oli 6 vuotta.8 kuukautta (vaihteluväli 3,3-42,3). Yksikään neljästä allogeenisesta SCT-potilaasta ei kuollut, vaikka SCT:n jälkeinen seuranta oli kolmella heistä vielä suhteellisen lyhyt (kuva 3A). Kolmentoista 20:stä autologisesta SCT-potilaasta SCT:n jälkeinen elossaoloaika oli yli kaksi vuotta (kuva 3A). Kaiken kaikkiaan 24 SCT-potilaan mediaanielossaoloaika SCT:n jälkeen oli 55,4 kuukautta (kuvio 3B).

Kuvio 3. Kantasolusiirron (SCT) saaneiden 24 Richterin transformaatiopotilaan (RT-potilaan) elossaolotulokset. (A) Swimmers-diagrammi, jossa esitetään aika RT-diagnoosista SCT:hen (sininen) ja SCT:n jälkeinen eloonjääminen (punainen; numerot osoittavat SCT:n jälkeisen eloonjäämisen kuukausina). (B) Kaikkien SCT:n läpikäyneiden potilaiden SCT:n jälkeinen eloonjääminen. CI: Confidence Interval.

Keskustelu

Tietämyksemme mukaan tämä on suurin sarja CLL-potilaita, joilla on biopsialla osoitettu DLBCL-tyyppinen RT ja joilla on pitkä seuranta-aika. Tuloksemme osoittivat, että DLBCL-tyyppistä RT:tä saaneilla potilailla oli kaiken kaikkiaan huono ennuste, sillä heidän käyttöikänsä mediaani oli vain 12 kuukautta. RT-potilailla, jotka eivät saaneet aiempaa CLL-hoitoa, oli huomattavasti parempi käyttöikä, ja käyttöiän mediaani oli noin neljä vuotta.

Ainutlaatuinen havaintomme on, että potilailla, jotka eivät saaneet aiempaa CLL-hoitoa, oli suotuisa lopputulos. Lisänäyttöä tälle havainnolle saatiin aiemmassa faasin II tutkimuksessa, joka koski aa-tumumabia yhdessä CHOP:n kanssa äskettäin diagnosoidun RT:n yhteydessä, jossa potilailla, jotka eivät saaneet aiempaa CLL-hoitoa, oli huomattavasti parempi OS (mediaani, jota ei ollut saavutettu, 24 kuukautta vs. n. 6 kuukautta).32 Tuoreessa Tanskan kansallisessa CLL-rekisterin tutkimuksessa RT:stä (yli kahdeksan vuotta kestäneessä monihistologisessa tutkimuksessa, jossa oli useita eri histologioita edustavissa tapauksissa), saatiin niin ikään samankaltaisia tuloksia, sillä mediaaninen OS-ajankohta oli käsittelemätöntä CLL:aa saaneilla potilailla 6,16 vuotta, kun taas käsitellyssä hoidetussa hoidossa olleilla potilailla OS-ajankohdan mediaani oli 1,49 vuotta. Näissä tutkimuksissa havaitut OS-erot voivat johtua hoitamattomien potilaiden erilaisesta biologiasta. Tämän havainnon lisäksi RT-potilailla, jotka saivat vain yhden linjan CLL-hoitoa, oli tutkimuksessamme suuntaus parempaan käyttöikään verrattuna potilaisiin, jotka saivat kahta tai useampaa linjaa aiempia CLL-hoitoja, ja kaksi muuta tutkimusta osoitti myös, että vähemmän linjoja aiempaa CLL-hoitoa liittyi parempaan RT:n eloonjäämisikään,1918 mikä tukee hypoteesia, jonka mukaan harvempi CLL-hoito voi liittyä vähäisempään RT:n sytostaattiresistenssiin. Huomionarvoista on, että potilailla, joilla diagnosoitiin CLL ja RT kolmen kuukauden sisällä (määriteltynä samanaikaiseksi RT:ksi), oli erityisen suotuisa lopputulos, ja niiden käyttöiän mediaani oli noin kuusi vuotta. Epäilemme, että samanaikaiset RT-tapaukset olivat todennäköisemmin klonaalisesti riippumattomia (CLL:stä) ja muistuttavat de novo DLBCL:ää. Tämä näkökohta edellyttää tulevia tutkimuksia. Tietojemme perusteella potilaat, joilla on samanaikainen RT, saattavat hyötyä tyypillisestä de novo DLBCL:n hoidosta.

TP53-häiriö (eli del(17p) ja/tai TP53-mutaatio) liittyi RT:n huonompaan ennusteeseen yksimuuttuja-analyysissä, mikä on yhdenmukaista useiden aiempien tutkimusten kanssa.343218128 Huomattakoon, että tutkimuksessamme monimuuttuja-analyysissä TP53-häiriö ei ollut riippumaton OS:n ennusteellinen tekijä. Rossi ym. osoittivat, että TP53-häiriö oli riippumaton ennustetekijä RT:n jälkeisen eloonjäämisen kannalta.8. Neljässä muussa tutkimuksessa ei testattu TP53:n somaattista mutaatiota, ja niissä raportoitiin epäjohdonmukaisia tuloksia del(17p):n riippumattomasta ennustetekijästä.3433128 Koska vain 27:lle (13 %) potilaistamme tehtiin TP53:n somaattisen mutaation testi, aliarvioimme todennäköisesti niiden RT-potilaiden osuuden, joilla oli TP53-häiriö, ja näin ollen saatoimme aliarvioida tämän molekyylisen poikkeavuuden negatiivisen vaikutuksen RT-tuloksiin kohortissamme.

COO:n, kaksois-ekspressoristatuksen ja kaksoissuosijastatuksen ennustetekijätoiminnot de-novo-DLBCL:ssä on todettu hyvin.2924 Tässä tutkimuksessa havaitsimme, että nämä molekyylimarkkerit eivät olleet ennustavia RT:n selviytymisen kannalta. Eyre ja muut osoittivat, että COO- ja Myc-ekspressiostatus eivät vaikuttaneet RT:n eloonjäämiseen O-CHOP-tutkimuksessa32 , ja Fidai ja muut osoittivat, että MYC- ja/tai BCL2-geenimuutokset eivät vaikuttaneet RT:n lopputulokseen retrospektiivisessä tutkimuksessa.33 RT- ja de novo -DLBCL:n taudit eroavat todennäköisesti toisistaan, kun otetaan huomioon tiedossa olevat erilaiset genomipoikkeavuudet355 , ja COO:n ja kaksinkertaisen ekspressiostatuksen/duplastiittisen statuksen vaikutukset voivat sen vuoksi olla erilaisia. On huomattava, että COO:n ja double expressor/double-hit-statuksen molekulaariset karakterisoinnit olivat aineistossamme epätäydellisiä, ja näiden tulosten tulkinnassa on noudatettava varovaisuutta.

Muiden merkityksellisten ennustetekijöiden osalta iäkkäämpi ikä ja kohonnut LDH-arvo liittyivät huonompaan OS:ään RT:ssä, mikä on johdonmukaista MD Andersonin tietojen kanssa.19 CLL:n ja RT:n klonaalisen suhteen raportoitiin olevan kriittinen ennustetekijä, ja klonaalisesti liittymättömän RT:n tulokset olivat paljon paremmat.368 Koska paritettujen CLL- ja RT-näytteiden saaminen (RT-diagnoosin yhteydessä) on vaikeaa ja koska rutiininomaisessa kliinisessä käytännössämme ei ole mahdollista tehdä yleispätevää arviointia, käytössämme on vain rajallinen määrä tapauksia (<5 %), joissa CLL:n ja RT:n klonaalinen suhde oli raportoitu. Tämä vaikeus on yhdenmukainen useiden eri akateemisten keskusten yhteisten kliinisten kokemusten kanssa. Vaikka emme nähneet tilastollisesti merkitsevää yhteyttä kloonisuhteen ja RT:n eloonjäämisen välillä, tätä ei pidä pitää todisteena, joka olisi vastoin aiempia tutkimuksia. CLL:n IGHV-mutaatiostatus ei liittynyt tutkimuksessamme RT-eloonjäämiseen. Aikaisemmat tutkimukset olivat epäjohdonmukaisia CLL:n IGHV-mutaation ennusteellisesta merkityksestä RT:stä selviytymiselle, ja kahdessa tutkimuksessa raportoitiin positiivinen yhteys (toisessa vain yksimuuttuja-analyysissä, toisessa vain 16 RT-potilasta)3411 , mutta muissa ei188 . On edelleen epäselvää, liittyykö CLL:n IGHV-mutaatiostatus RT-tulokseen.

Kohortissamme RT-potilaiden, jotka olivat saaneet vähintään yhtä uutta ainetta (pääasiassa ibrutinibia) CLL:n hoidossa, mediaanielossaoloaika oli 10,9 kuukautta, mikä on samanlainen kuin niillä potilailla, joiden CLL:ää hoidettiin pelkällä CIT:llä, ja se vastaa aiempia tutkimustuloksia edullisesti.3937 Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että uusilla aineilla kehittyneen RT:n hoitotulos oli huono, ja käyttöiän mediaani oli noin 2-3,5 kuukautta, jos se kehittyi ibrutinibilla3937 , ja noin 12 kuukautta, jos se kehittyi venetoklaxilla.40 Näissä tutkimuksissa RT:tä hoidettiin ensisijaisesti R-CHOP:n tai R-EPOCH:n kaltaisilla hoito-ohjelmilla. RT-potilaistamme, jotka olivat aiemmin altistuneet uusille CLL:n hoitoon tarkoitetuille lääkeaineille, noin kaksi kolmasosaa hoidettiin uusilla lääkeaineilla (esim. pembrolitsumabilla, ibrutinibilla ja venetoklaxilla jne.) ja vain kolmasosaa hoidettiin R-CHOP:n kaltaisella tai muulla solunsalpaajahoidolla ensilinjassa. Uusien aineiden tehosta RT:n hoidossa on raportoitu useissa tutkimuksissa.4641 Esimerkiksi pembrolitsumabi osoitti rohkaisevaa tehoa RT:tä sairastavilla potilailla, erityisesti potilailla, jotka olivat aiemmin altistuneet ibrutinibille.43 Nivolumabi yhdistettynä ibrutinibiin ja pembrolitsumabi yhdistettynä umbralisibiin ja ublituksimabiin osoittivat niin ikään rohkaisevaa tehoa RT:tä sairastavilla potilailla.4745 Edellä mainittujen tutkimusten lisäksi BTK:n estäjiin (NCT03899337), PI3K:n estäjiin (NCT03884998) ja/tai venetoklaxiin (NCT03054896) perustuvia yhdistelmähoitoja (solunsalpaajahoidon kanssa tai ilman solunsalpaajahoitoa) ja muita lääkkeitä, kuten immunomoduloivaa lääkeaine lenalidomidia (NCT03113695, NCT02005289), suunniteltu monoklonaalinen CD19-vasta-aine MOR208 (NCT02005289) ja CD3/CD19-bispesifinen vasta-aine blinatumumabi (NCT03121534, NCT03931642), joita testataan aktiivisesti kliinisissä tutkimuksissa. Kimeerisen antigeenireseptorin (CAR) T-solut ovat myös lupaavia parantamaan RT48:n tuloksia, ja niitä testataan edelleen kliinisissä tutkimuksissa (NCT03484702). Kaiken kaikkiaan uudet aineet (esim. pembrolitsumabi/nivolumabi, ibrutinibi ja venetoklaasi) näyttäisivät olevan erittäin järkeviä valintoja potilailla, joille kehittyy RT, kun he saavat jotakin kohdennetuista aineista (esim. ibrutinibi, venetoklaasi, idelalisibi) CLL:n hoitoon. On kuitenkin tärkeää huomata, että useista tutkimuksista saaduista lupaavista tuloksista huolimatta4841 tarvitaan selvästi lisäparannuksia tehon lisäämiseksi ja optimaalisten potilaiden valitsemiseksi erilaisille uusille aineille.

Kohortissamme SCT:n läpikäyneillä potilailla (n=24, 11,8 %) lopputulos oli kaiken kaikkiaan suotuisa, ja SCT:n jälkeisen elossaoloajan mediaani oli 55,4 kuukautta. SCT:n roolia RT:n hoidossa on tutkittu aiemmin.2219. MD Andersonin kohortissa 20 (13,5 %) 148:sta RT-potilaasta pystyi siirtymään SCT:hen (3 autologiseen, 17 allogeeniseen), ja seitsemällä potilaalla, joille tehtiin allogeeninen SCT konsolidaatiota varten, oli suotuisa lopputulos, ja kolmen vuoden elossaolotulos oli 75 %.19 Eurooppalaisen veri- ja luuydinsiirtoryhmän (EBMT) retrospektiivisessä tutkimuksessa kävi ilmi, että SCT:stä saattoi olla hyötyä eräälle RT-potilaiden alaryhmälle, ja kolmen vuoden elossaolotulos oli 59 %, kun kyse oli autologisesta SCT:stä, ja 36 %, kun kyse oli allogeenisesta SCT:stä.20 Kahdessa hiljattain tehdyssä yhden laitoksen tutkimuksessa raportoitiin myös allogeenisen SCT:n jokseenkin suotuisista tuloksista RT-potilailla: toisessa tutkimuksessa 2 vuoden OS oli 44 % ja toisessa 4 vuoden OS 50 %.2221 Nämä tiedot viittaavat siihen, että tietyt RT-potilaat voivat hyötyä SCT:stä. Tietoja tulkittaessa on syytä olla tietoinen mahdollisesta valintavirheestä, sillä potilaiden on esimerkiksi oltava suhteellisen nuoria ja hyvässä kunnossa, jotta SCT:hen voidaan siirtyä. Esimerkiksi SCT-kohorttimme 24 potilaasta 10 ei ollut saanut aiempaa CLL-hoitoa; potilaat olivat suhteellisen nuorempia, ja useimmat potilaat saavuttivat suotuisan vasteen 1-2:lla RT-hoitolinjalla ja jatkoivat sitten SCT:hen. Käytimme huomattavasti enemmän autologista (n=20) kuin allogeenista (n=4) SCT:tä. Vaikka allogeeninen SCT kohdistuu sekä CLL- että RT-klooniin, autologinen SCT hävittää ensisijaisesti RT-kloonin ja säästää allogeeniseen SCT:hen liittyvän ei-toivotun korkean uusiutumattomuuskuolleisuuden.

Tutkimuksemme osoittaa, että RT:n kliiniset tulokset ovat yleisesti ottaen huonot. Koska kyseessä on heterogeeninen tauti, sen lopputulokseen vaikuttaa kuitenkin merkittävästi aiempi CLL:n hoitostatus. Yksi syy RT:llä havaittuun huonoon selviytymiseen aikaisemman CLL-hoidon jälkeen voi olla CLL-kloonien tunnettu mahdollisuus kloonievoluutioon hoidon paineessa.5049 Ehdotamme uudempaa lähestymistapaa RT:n hoitoon heidän aikaisemman CLL-hoidon statuksensa perusteella. Hoitoa aloittelevilla potilailla ja potilailla, joilla on kloonittomia DLBCL-potilaita, immunokemoterapia, erityisesti R-CHOP:n kaltaiset hoidot, on ensisijainen lähestymistapa näiden RT-potilaiden hoidossa. Kohdennetuilla CLL-hoidoilla (mukaan lukien kinaasi-inhibiittorit ja BCL-2:n estäjä) tai aiemmilla kemoimmunoterapioilla altistuneilla potilailla RT:n hoitoon olisi todennäköisesti sisällytettävä uusia aineita, immunoterapiaa ja/tai soluhoitoa kliinisissä tutkimuksissa. SCT-konsolidaatiota olisi edelleen harkittava RT-potilailla, jotka saavat hyvän hoitovasteen. Odotamme täysin, että RT:n biologia kehittyy edelleen CLL:n muuttuvan maiseman mukana, kun hoito uusilla aineilla siirtyy vahvasti etulinjaan. Tätä tukevat tuoreet tiedot, joiden mukaan 70-80 prosentilla uusilla aineilla kehittyneistä RT-tapauksista oli TP53-häiriö ja/tai monimutkainen karyotyyppi, jotka molemmat ennustavat huonoja tuloksia RT-tapauksissa.39 On toivottavaa, että tutkimuksemme voi tarjota arvokkaampaa tietoa RT:n nykyisestä hoidosta ja osoittaa myös kiinnostavia alueita tulevia kliinisiä kokeita ja biologisia tutkimuksia varten.

Footnotes

• Katsokaa verkkoversiosta ajantasaisimmat tiedot tästä artikkelista, verkkolisät ja tiedot kirjoittajuudesta & disclosures: www.haematologica.org/content/105/3/765
• RahoitusTämä tutkimus sai tukea National Institute of Health Lymphoma SPORE CA 97274:n ja K23 CA160345:n, K12 CA090628:n, Richard M. Schulzen perhesäätiön syöpätutkimuspalkinnoista, Fraternal Order of Eaglesin syöpätutkimusrahaston ja Predolin Foundationin apurahoista. SAP ja SSK ovat National Cancer Instituten K12 CA090628 apurahan saajia (Paul Calabresi Career Development Award for Clinical Oncology).

• Vastaanotettu 8. huhtikuuta 2019.
• Hyväksytty 12. kesäkuuta 2019.

1. Richter MN. Lymfaattiseen leukemiaan liittyvä yleistynyt imusolmukesarkooma. Am J Pathol. 1928; 4(4):285-292. PubMedGoogle Scholar
2. Parikh SA, Rabe KG, Call TG. Diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (Richterin oireyhtymä) kroonista lymfaattista leukemiaa (CLL) sairastavilla potilailla: hiljattain diagnosoitujen potilaiden kohorttitutkimus. Br J Haematol. 2013; 162(6):774-782. PubMedhttps://doi.org/10.1111/bjh.12458Google Scholar
3. Parikh SA, Kay NE, Shanafelt TD. Miten hoidamme Richterin oireyhtymää. Blood. 2014; 123(11):1647-1657. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2013-11-516229Google Scholar
4. Rossi D, Gaidano G. Richterin oireyhtymä: patogeneesi ja hoito. Semin Oncol. 2016; 43(2):311-319. Google Scholar
5. Rossi D, Spina V, Gaidano G. Biology and treatment of Richter syndrome. Blood. 2018; 131(25):2761-2772. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2018-01-791376Google Scholar
6. Rossi D, Cerri M, Capello D. Biologiset ja kliiniset riskitekijät kroonisen lymfaattisen leukemian muuttumisessa Richterin oireyhtymäksi. Br J Haematol. 2008; 142(2):202-215. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2008.07166.xGoogle Scholar
7. Rossi D, Spina V, Cerri M. Stereotyyppinen B-solureseptori on kroonisen lymfaattisen leukemian muuttumisen Richterin oireyhtymäksi itsenäinen riskitekijä. Clin Cancer Res. 2009; 15(13):4415-4422. PubMedhttps://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-3266Google Scholar
8. Rossi D, Spina V, Deambrogi C. The genetics of Richter syndrome reveals disease heterogeneity and predicts survival after transformation. Blood. 2011; 117(12):3391-3401. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2010-09-302174Google Scholar
9. Rossi D, Rasi S, Spina V. NOTCH1- ja SF3B1-mutaatioiden erilainen vaikutus kroonisen lymfaattisen leukemian transformaation riskiin Richterin oireyhtymäksi. Br J Haematol. 2012; 158(3):426-429. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2012.09155.xGoogle Scholar
10. Rossi D, Rasi S, Fabbri G. Mutations of NOTCH1 are an independent predictor of survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2012; 119(2):521-529. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2011-09-379966Google Scholar
11. Ben-Dali Y, Hleuhel MH, Andersen MA. Richterin transformaatioon liittyvät riskitekijät kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavilla potilailla. Blood. 2018; 132(Suppl 1):1697. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-112442Google Scholar
12. Langerbeins P, Busch R, Anheier N. Poor efficacy and tolerability of R-CHOP in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia and Richter transformation. Am J Hematol. 2014; 89(12):E239-243. PubMedhttps://doi.org/10.1002/ajh.23841Google Scholar
13. Dabaja BS, O’Brien SM, Kantarjian HM. Fraktioitu syklofosfamidi-, vin-kristiini-, liposomaalinen daunorubisiini- (daunoXome) ja deksametasonihoito (hyperCVXD) Richterin oireyhtymässä. Leukolymfooma. 2001; 42(3):329-337. PubMedhttps://doi.org/10.3109/10428190109064589Google Scholar
14. Tsimberidou AM, Kantarjian HM, Cortes J. Fraktioitu syklofosfamidi, vin-kristiini, liposomaalinen daunorubisiini ja deksametasoni sekä rituksimabi ja granulosyytti-makrofage-koloniaa stimuloiva tekijä (GM-CSF) vuorotellen metotreksaatin ja sytarabiinin sekä rituksimabin ja GM-CSF:n kanssa potilailla, jotka sairastavat Richterin oireyhtymää tai flunssan darabiinille vastustuskykyistä kroonista lymfaattista leukemiaa. Syöpä. 2003; 97(7):1711-1720. PubMedhttps://doi.org/10.1002/cncr.11238Google Scholar
15. Tsimberidou AM, Wierda WG, Plunkett W. Vaiheen I-II tutkimus oksaliplatiinin, fludarabiinin, sytarabiinin ja rituksimabin yhdistelmähoidosta potilailla, joilla on Richterin oireyhtymä tai fludarabiinille refraktorinen krooninen lymfaattinen leukemia. J Clin Oncol. 2008; 26(2):196-203. PubMedhttps://doi.org/10.1200/JCO.2007.11.8513Google Scholar
16. Tsimberidou AM, Wierda WG, Wen S. Vaiheen I-II kliininen tutkimus oksaliplatiini-, flu-darabiini-, sytarabiini- ja rituksimabihoidosta aggressiivisessa relapsoituneessa/refraktaarisessa kroonisessa lymfaattisessa leukemiassa tai Richterin syndroomassa. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2013; 13(5):568-574. PubMedhttps://doi.org/10.1016/j.clml.2013.03.012Google Scholar
17. Durot E, Michallet A-S, Leprêtre S, Le Q-H, Leblond V, Delmer A. Platinaan ja suuriin annoksiin perustuva sytarabiinipohjainen hoito on tehokasta ultrakorkean/korkean riskin kroonisessa lymfosyyttisessä leukemiassa ja Richterin oireyhtymässä: ranskalaisen retrospektiivisen monikeskustutkimuksen tulokset. European Journal of Haematology. 2015; 95(2):160-167. Google Scholar
18. Rogers KA, Huang Y, Ruppert AS. Yhden laitoksen retrospektiivinen kohorttitutkimus Richterin oireyhtymän ensilinjan R-EPOCH-sytomunohoidosta, joka osoittaa kompleksisen kroonisen lymfosyyttisen leukemian karyotyypin epäedulliseksi ennustetekijäksi. Br J Haematol. 2018; 180(2):259-266. Google Scholar
19. Tsimberidou AM, O’Brien S, Khouri I. Kliiniset tulokset ja ennustetekijät Richterin oireyhtymää sairastavilla potilailla, joita hoidetaan kemoterapialla tai kemoimmunoterapialla kantasolusiirron kanssa tai ilman. J Clin Oncol. 2006; 24(15):2343-2351. PubMedhttps://doi.org/10.1200/JCO.2005.05.0187Google Scholar
20. Cwynarski K, van Biezen A, de Wreede L. J Clin Oncol. 2012; 30(18):2211-2217. PubMedhttps://doi.org/10.1200/JCO.2011.37.4108Google Scholar
21. Kharfan-Dabaja MA, Kumar A, Stingo FE. Allogeeninen hematopoieettisten solujen siirto Richterin oireyhtymässä: yhden keskuksen kokemus. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2018; 18(1):e35-e39. Google Scholar
22. Bounaix L, Nguyen S, Blaise D. Allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto Richterin oireyhtymää sairastaville potilaille: SFGM-TC Experience. Veri. 2018; 132(Suppl 1):3457. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-117904Google Scholar
23. El-Asmar J, Kharfan-Dabaja MA. Hematopoieettinen solusiirto Richterin oireyhtymässä. Biol Blood Marrow Transplant. 2016; 22(11):1938-1944. Google Scholar
24. Alizadeh AA, Eisen MB, Davis RE. Geeniekspressioprofiloinnilla tunnistetut diffuusin suuren B-solulymfooman eri tyypit. Nature. 2000; 403(6769):503-511. PubMedhttps://doi.org/10.1038/35000501Google Scholar
25. Rosenwald A, Wright G, Chan WC. Molekyyliprofiloinnin käyttö eloonjäämisen ennustamiseen kemoterapian jälkeen diffuusissa suurisoluisessa B-solulymfoomassa. N Engl J Med. 2002; 346(25):1937-1947. PubMedhttps://doi.org/10.1056/NEJMoa012914Google Scholar
26. Hans CP, Weisenburger DD, Greiner TC. Diffuusin suurisoluisen B-solulymfooman molekyyliluokituksen vahvistaminen immunohistokemiallisesti kudosmikrosirua käyttäen. Blood. 2004; 103(1):275-282. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2003-05-1545Google Scholar
27. Scott DW, Wright GW, Williams PM. Diffuusin suurisoluisen B-solulymfooman soluperäisten alatyyppien määrittäminen käyttämällä geeniekspressiota formaliiniin kiinnitetyssä parafiiniin upotetussa kudoksessa. Blood. 2014; 123(8):1214-1217. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2013-11-536433Google Scholar
28. Riedell PA, Smith SM. Kaksoishitti ja kaksoisekspressorit lymfoomassa: Määritelmä ja hoito. Syöpä. 2018; 124(24):4622-4632. Google Scholar
29. Friedberg JW. Miten hoidan kaksoishitin lymfoomaa. Blood. 2017; 130(5):590-596. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2017-04-737320Google Scholar
30. Shanafelt TD, Jenkins G, Call TG. Kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavien potilaiden uuden ennusteindeksin validointi. Cancer. 2009; 115(2):363-372. PubMedhttps://doi.org/10.1002/cncr.24004Google Scholar
31. Nabhan C, Chaffee KG, Slager SL. Kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavien potilaiden tautiominaisuuksien, hoitomallien ja hoitotulosten rotuvaihteluiden analyysi. Am J Hematol. 2016; 91(7):677-680. Google Scholar
32. Eyre TA, Clifford R, Bloor A. NCRI phase II study of CHOP in combination with ofatumumab in induction and maintenance in newly diagnosed Richter syndrome. Br J Haematol. 2016; 175(1):43-54. Google Scholar
33. Fidai S, Sukhanova M, Chiu BC-H. TP53-aberraatiot FISH:llä CLL:ssä ja monimutkainen karyotyyppi transformaatiossa ennustavat huonompaa lopputulosta diffuusissa suurisoluisessa B-solulymfoomassa – Richterin transformaatio: A Single Institution Series of 75 DLBCL-RT Cases. Blood. 2018; 132(Suppl 1):2984. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-112242Google Scholar
34. Fan L, Wang L, Zhang R. Richterin transformaatio 16:lla kiinalaisella potilaalla 149:stä, joilla oli krooninen lymfaattinen leukemia. Leuk Lymphoma. 2012; 53(9):1749-1756. PubMedhttps://doi.org/10.3109/10428194.2012.664845Google Scholar
35. Fabbri G, Khiabanian H, Holmes AB. Geneettiset muutokset, jotka liittyvät kroonisen lymfaattisen leukemian muuttumiseen Richterin oireyhtymäksi. J Exp Med. 2013; 210(11):2273-2288. PubMedhttps://doi.org/10.1084/jem.20131448Google Scholar
36. Abrisqueta P, Delgado J, Alcoceba M. Richterin oireyhtymää sairastavien potilaiden kliininen lopputulos ja ennustetekijät: espanjalaisen kroonisen lymfaattisen leukemian (CLL) tutkimusryhmän (GELLC) retrospektiivinen monikeskustutkimus. Blood. 2017; 130(Suppl 1):2995. Google Scholar
37. Maddocks KJ, Ruppert AS, Lozanski G. Etiology of Ibrutinib therapy discontinuation and outcomes in patients with chronic lymphocytic leukemia. JAMA Oncol. 2015; 1(1):80-87. Google Scholar
38. Jain P, Keating M, Wierda W. Kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavien potilaiden tulokset ibrutinibin lopettamisen jälkeen. Blood. 2015; 125(13):2062-2067. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2014-09-603670Google Scholar
39. Davids MS, Huang Y, Rogers KA. Richterin oireyhtymä (RS) kroonista lymfaattista leukemiaa (CLL) sairastavilla potilailla, jotka saavat uuden aineen hoitoa. J Clin Oncol. 2017; 35(15_suppl):7505. Google Scholar
40. Anderson MA, Tam C, Lew TE. Kliinipatologiset piirteet ja CLL:n etenemisen tulokset BCL2:n estäjällä venetoklaxilla. Blood. 2017; 129(25):3362-3370. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2017-01-763003Google Scholar
41. Tsang M, Shanafelt TD, Call TG. Ibrutinibin teho Richterin oireyhtymän hoidossa. Blood. 2015; 125(10):1676-1678. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2014-12-610782Google Scholar
42. Hillmen P, Schuh A, Eyre TA. Akalabrutinibin monoterapia Richterin transformaatiota sairastavilla potilailla vaiheen 1/2 kliinisestä ACE-CL-001-tutkimuksesta. Blood. 2016; 128(22):60. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2016-02-700013Google Scholar
43. Ding W, LaPlant BR, Call TG. Pembrolitsumabi potilailla, joilla on CLL ja Richterin transformaatio tai uusiutunut CLL. Blood. 2017; 129(26):3419-3427. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2017-02-765685Google Scholar
44. Davids MS, Roberts AW, Seymour JF. Vaiheen I First-in-human-tutkimus venetoklaxista potilailla, joilla on relapsoitunut tai refraktorinen non-Hodgkin-lymfooma. J Clin Oncol. 2017; 35(8):826-833. https://doi.org/10.1200/JCO.2016.70.4320Google Scholar
45. Jain N, Ferrajoli A, Basu S. A Phase II Trial of Nivolumab combined with Ibrutinib for patients with Richter transformation. Blood. 2018; 132(Suppl 1):296. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-120355Google Tutkija
46. Mato AR, Svoboda J, Luning Prak ET. Umbralisibin (TGR-1202) vaiheen I/II tutkimus yhdistelmänä ublituksimabin (TG-1101) ja pembrolitsumabin kanssa potilailla, joilla on relapsoitunut/refraktaarinen CLL ja Richterin transformaatio. Blood. 2018; 132(Suppl 1):297. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-117526Google Scholar
47. Younes A, Brody J, Carpio C. Turvallisuus ja aktiivisuus ibrutinibin ja nivolumabin yhdistelmässä potilailla, joilla on uusiutunut non-Hodgkin-lymfooma tai krooninen lymfaattinen leukemia: vaiheen 1/2a tutkimus. Lancet Haematol. 2019; 6(2):e67-e78. Google Scholar
48. Turtle CJ, Hay KA, Hanafi LA. durable molecular Remissions in chronic lympho-cytic leukemia treated with CD19-specific chimeric antigen receptor-modified T cells afterfailure of Ibrutinib. J Clin Oncol. 2017; 35(26):3010-3020. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.72.8519Google Scholar
49. Barrio S, Shanafelt TD, Ojha J. High-count MBL-tapausten genominen karakterisointi osoittaa, että ajurimutaatioiden varhainen havaitseminen ja subklonaalinen laajeneminen ennustavat epäedullista kliinistä lopputulosta. Leukemia. 2017; 31(1):170-176. Google Scholar
50. Popp HD, Flach J, Brendel S. Accumulation of DNA damage and alteration of the DNA damage response in monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2018;1-10. Google Scholar

.