Dual-responsive (pH/temperature) Pluronic F-127 -hydrogeelilääkkeiden jakelujärjestelmä tekstiilipohjaiseen transdermaaliseen hoitoon

Kemiallisesti syntetisoidun TMC:n ja PEG-HA:n karakterisointi

TMC:n ja kitosaanin 1H-NMR-spektrejä näytetään kuviossa. 2A, jossa kitosaani osoitti piikkejä 2,68 ppm:ssä H-2:lle ja useita piikkejä 3,85-3,55 ppm:n alueella H-3-H-6:lle. TMC:n N-trimetyyliryhmän (-NMe3) piikki havaittiin 3,36 ppm:ssä, mikä vahvistaa N-metylaation läsnäolon ja viittaa kvaternoituihin kohtiin. Yhdessä TMC:n valmistuksen kanssa yksivaiheisella N-metylaatiolla syntetisoitiin sivutuotteena modifioitu kitosaanijohdannainen NMe2:lla (2,28 ppm).

Kuva 2

1H NMR-spektrit kitosaanista ja TMC:stä (A); HA:sta ja PEG-HA:sta (B).

Kuten kuvassa 2B on esitetty, HA:ssa näkyi glukosidisen H:n piikki 3,21 ppm:ssä ja aeetyyli-H-piikki 1,89 ppm:ssä. HA:ssa OMe-PEG2000-NH2:n kanssa tapahtuneen reaktion jälkeen näkyi etyleenin H-piikki (3,60 ppm) ja OMe-PEG2000-NH2:n (-NH-CH2-CH2-O-) H-piikki (2,76 ppm), mikä osoitti, että PEG-HA muodostui onnistuneesti amidikytkentäreaktiolla (kuva 2B). Muut PEG-HA:n piikit ovat hyvin samankaltaisia kuin HA:n piikit.

Kitosaanin ja TMC:n FT-IR-spektrit on esitetty kuvassa 3A. TMC:ssä näkyi tyypillisiä piikkejä: O-H/N-H-venytys (3431 cm-1); C-H-venytys, pyranoosirengas (2919 cm-1); C=O-venytys, NH-Ac:n amidi (1654 cm-1); C-H-venytys, TMC:n metyyli (1503 cm-1); C-H-taivutus, CH3CO (1390 cm-1); ja C-O-C-venytys (1158, 1066 cm-1). Kuvasta 3A käy ilmi, että kitosaanin spektripiikit ovat samanlaisia kuin TMC:n. Kitosaanissa näkyi O-H/N-H-venytystä 3421 cm-1:ssä, pyranoosirenkaan C-H-venytystä 2880 cm-1:ssä, NH-Ac:n amidin C=O-venytystä 1654 cm-1:ssä, CH3CO:n C-H-taivutusta 1390 cm-1:ssä ja C-O-C-venytystä 1155 ja 1078 cm-1:ssä. TMC:n metyyliryhmien C-H-sidosten piikki 1503 cm-1:ssä vastaa trimetyyliryhmien lisäystä kitosaanin amiiniryhmiin.

Kuva 3

FTIR-spektrit kitosaanista ja TMC:stä (A); HA:sta ja PEG-HA:sta (B).

Kuvassa 3B esitetyt PEG-HA:n tyypilliset FTIR-piikit ovat O-H:n venytys (3428 cm-1), C-H:n venytys, pyranoosirengas (2892 cm-1), C=O:n venytys, NH-Ac (1644 cm-1) ja C-N:n venytys (1473 cm-1). HA:lla oli samanlaiset ominaispiikit kuin PEG-HA:lla, ja HA:n spektripiikit ovat O-H-venytys (3438 cm-1), C-H-venytys, pyranoosirengas (2899 cm-1) ja C=O-venytys, NH-Ac (1615 cm-1). PEG-HA:lle havaittu piikki 1473 cm-1:ssä viittaa HA:n amidikytkentään OMe-PEG2000-NH2:n kanssa.

Dynaaminen viskositeettianalyysi ja putki-inversiotulokset (hydrogeelivalmisteiden lämpöherkkyys)

Tässä tutkimuksessa mitattiin valmisteiden dynaamiset viskositeetti-arvot lämpötilan funktiona kiinteällä leikkausnopeudella, joka oli 85 s-1, ja solfaasin muuttuminen geelifaasiksi lämpötilan funktiona on esitetty kuvassa 4I. Galliinihappoa sisältävien hydrogeelivalmisteiden PF127/TMC/PEG-HA ja PF127 dynaamisen viskositeetin (Pa.s) arvot muuttuivat asteittain lämpötilan noustessa 5-50 °C:n välillä, ja molemmissa valmisteissa ilmeni selvästi sol-geelifaasiin siirtyminen 37 °C:n lämpötilassa olevasta käännepisteestä. Lisäksi molempien valmisteiden PF127-pitoisuus oli 13,5 painoprosenttia hydrogeelivalmisteiden kokonaispainosta, ja molempien näytteiden geelöitymislämpötila oli 37 °C. PF127/TMC/PEG-HA-hydrogeelien ja PF127-hydrogeelien dynaamisen viskositeetin arvot 37 °C:ssa olivat 7,02 Pa.s ja 5,6 Pa.s vastaavasti. PF127/TMC/PEG-HA:n korkeampi dynaamisen viskositeetin arvo kuin PF127:n 37 °C:ssa johtui TMC:n ja PEG-HA:n lisäämisestä PF127-pohjaiseen hydrogeelijärjestelmään ja siitä, että se loi tehostuneita solujen välisiä vuorovaikutuksia lisäämällä koko järjestelmän hydrofobisuutta1. Lisäksi PF127/TMC/PEG-HA-hydrogeelin korkeampi dynaaminen viskositeettiarvo geeliytymispisteessä viittasi siihen, että se kestää paremmin muodonmuutoksia rasituksessa. Kirjallisuudessa PF127:n on raportoitu toimivan ei-newtonilaisen nesteen tavoin geelivaiheessa (37 °C), ja dynaamisen viskositeetin arvot vaihtelivat leikkausnopeuden funktiona52. Sol-faasissa PF127 käyttäytyi kuin newtonilainen neste52. Tässä tutkimuksessa koostumusten dynaamiset viskositeettiarvot sol-faasissa 5 °C:ssa olivat PF127/TMC/PEG-HA:n osalta 0,40 Pa.s ja PF127:n osalta 0,32 Pa.s, jotka ovat hyvässä yhteisymmärryksessä kirjallisuudessa aiemmin raportoitujen arvojen kanssa52.

Putki-inversiomenetelmää sovellettiin havainnollistamaan geelöitymistä lämpötilan muuttuessa mittaamalla PF127/TMC/PEG-HA:n juoksevuutta, ja systeemi osoitti reversiibeliä geelöitymistä, johon liittyi siirtymäoletus sol geeliin 37 °C:ssa. PF127-ketjut yhdessä kahden muun yhdisteen (TMC ja PEG-HA) kanssa käyttävät lämpötilaa laukaisevana tekijänä ja muodostavat hydrogeelejä polymeeriketjujen reversiibelin fysikaalisen yhdistymisen kautta53. Hydrogeelit palautuvat liuostilaan, kun lämpöärsyke poistetaan. Lämpöön reagoivien polymeerien solujen välinen aggregaatio lähellä hyytelöitymislämpötilaa osoittaa positiivista entropian muutosta (ΔS) ja negatiivista aggregaation vapaan energian muutosta (ΔG)54. Vesi-vesi -liittymät aiheuttavat entropian nousun, jota kutsutaan hydrofobiseksi vaikutukseksi ja joka on geelinmuodostusta ohjaava voima LCST:ssä54.

REOLOGINEN TUTKIMUS

Rehologiset parametrit, nimittäin kompleksinen viskositeetti (kuvio 5I), varastointimoduuli (kuvio 5II) ja häviämismoduuli (kuvio 5III), on esitetty lämpötilan funktiona. Kuten kuvasta 5 käy ilmi, kaikki reologiset parametrit riippuvat voimakkaasti lämpötilasta, ja molempien valmisteiden sol-geelimuunnoksen on todettu alkaneen lähellä 30 °C:ta, kuten kuvaajien käännepisteestä käy ilmi. Geelinmuodostuksen jälkeen molempien valmisteiden kaikkien reologisten parametrien havaitaan olevan paljon korkeampia kuin niiden solfaasin. PF127/TMC/PEG-HA:n kompleksiviskositeetin (I), varastointimoduulin (II) ja häviömoduulin (III) arvot ovat huomattavasti korkeammat kuin PF127:n arvot geelitilassa, mikä osoittaa, että TMC:llä ja PEG-HA:lla modifioitu PF127-hydrogeeli on mekaanisesti vahvempi kuin PF127-hydrogeeli. PF127/TMC/PEG-HA-hydrogeelin parantuneet reologiset parametrit saattavat johtua vahvoista molekyylien välisistä vuorovaikutuksista, ja TMC ja PEG-HA mahdollisesti parantavat PF127:n hydrogeelissä muodostamien mikkelien stabiilisuutta.

Turvotustutkimus (hydrogeelivalmisteiden pH-herkkyys)

Kylmäkuivattujen hydrogeelipartikkeleiden turpoaminen happamassa pH-arvossa (pH 5,4) 0,1 M asetaattipuskuripuskuria käytettäessä ajan funktiona (kuvio 3.1). 6) 30 °C:ssa osoitti, että PF127/TMC/PEG-HA:n muodostamat geelihiukkaset turvonneessa tilassa vastustivat täydellistä liukenemista 30 minuuttiin asti, minkä jälkeen ne alkoivat liueta väliaineeseen hajotakseen kokonaan heti 2 tunnin kuluttua. Sitä vastoin PF127 turvonneessa tilassa vastusti hajoamista 15 minuuttiin asti ja hajosi kokonaan 1 tunnin kuluttua. PF127:n hydrofiilisyys lisääntyi happamissa olosuhteissa polymeerin ja veden välisen vuorovaikutuksen vuoksi, mikä johti geelirakenteen nopeaan liukenemiseen21. Pakastekuivattujen hydrogeelihiukkasten pH-herkkyyttä muutettiin, kun järjestelmään lisättiin TMC:tä ja PEG-HA:ta, ja modifioidun hydrogeelijärjestelmän tehostunut solujen välinen vuorovaikutus teki geelihiukkasista vastustuskykyisiä happovälitteiselle hajoamiselle/liukenemiselle pidemmän aikaa.

Geelihiukkasten turpoaminen neutraalissa pH:ssa (7,4) käyttäen 0,1 M PBS:ää 30 °C:n lämpötilassa osoitti, että hydrogeelihiukkaset pysyivät turvonneina 4 tunnin ajan ilman mitään viitteitä liukenemisen vaikutuksesta. PF127/TMC/PEG-HA:n turvotussuhde (5,01) pH:ssa 7,4 4 tunnin kuluttua oli korkeampi kuin PF127:n (4,23), mikä osoittaa, että PF127/TMC/PEG-HA:n toisiinsa kytkeytynyt huokoinen verkosto keräsi rakenteeseensa enemmän vesimolekyylejä turvonneessa tilassa (kuva 6).

Hydrogeelin hajoamistutkimus mekaanisessa sekoituksessa (mekaaninen stabiilisuustestaus)

PF127/TMC/PEG-HA:n ja PF127:n hydrogeelin hajoamistutkimus mekaanisessa sekoituksessa (70 kierrosta minuutissa minuutissa) 14 vuorokauden ajan neutraalissa pH-arvossa osoitti, että PF127/TMC/PEG-HA vastusti geelin hajoamista suuremmassa määrin kuin PF127-hydrogeeli (kuva 7). PF127/TMC/PEG-HA:sta valmistetun hydrogeelin jäljellä oleva massa oli 45,4 % sen jälkeen, kun sitä oli sekoitettu mekaanisesti 14 vuorokauden ajan, kun taas PF127-järjestelmässä massahäviö oli suurempi 14 vuorokauden jälkeen (jäljellä oleva massa 39,2 %). Näin ollen hydrogeelin mekaaninen stabiilisuus lisääntyi sen jälkeen, kun TMC:tä ja PEG-HA:ta lisättiin PF127:n polymeeriketjuihin formulaatiossa, koska tällä modifikaatiolla muodostui toisiinsa kytkeytyneempi hydrogeelirakenne.

Hydrogeelimuodostelmien SEM- ja TEM-tutkimus

Hydrogeelimuodostumien

SEM-kuvaus galyylihapolla ladatusta PF127:stä (Kuva. 8A,B) ja PF127/TMC/PEG-HA (kuvat 8C,D) hydrogeeleistä kylmäkuivattuna osoittavat agglomeroituneita huokoisia rakenteita, joissa on epäsäännöllinen huokoskoko kylmäkuivauksen jälkeen, koska veden poistaminen aiheutti sen, että kaikki hydrogeelin toisiinsa liittyvät verkostot pinoutuivat. Kuvassa 8D esitetyssä PF127/TMC/PEG-HA:n kuvassa (suurennettu sininen laatikko kuvassa 8C) näkyy kuitenkin paremmin toisiinsa kytkeytynyt verkosto, jossa on selvemmin erottuvat huokoset kuin pelkän PF127:n kuvassa (suurennettu punainen laatikko kuvassa 8A), koska PF127-ketjujen väliset vuorovaikutussuhteet paranivat TMC:llä ja PEG-HA:lla55 tapahtuneen modifioinnin jälkeen. Hydrogeelin sisälle ladattu lääkeaine jakautui suhteellisesti suotuisammin PF127/TMC/PEG-HA:n geelirakenteen sisälle, ja lääkeaineen pitkäaikainen ja hallittu vapautuminen oli parempaa modifioidussa PF127-järjestelmässä, mikä johtui alkuperäisen formulaation enemmän toisiinsa kytkeytyneestä huokosrakenteesta.

PF127:n TEM-kuvaukset (Kuva. 8E) ja PF127/TMC/PEG-HA (kuva 8F) -formulaatioiden TEM-kuvauksissa liuotustilassa on havaittavissa mikulaarisia aggregaatteja / toisiinsa kytkeytyneitä mikellejä, joiden koko vaihtelee 100 ja 1000 nm:n välillä ja jotka näkyvät kuvissa muodoltaan vaihtelevina rakeina, kuten punaiset katkoviivoitetut ympyrät kuvassa 8E ja siniset katkoviivoitetut ympyrät kuvassa 8F osoittavat. Kuten kuvasta 8 näkyy, PF127/TMC/PEG-HA:sta muodostuneet mikkelit (F) olivat tiiviimpiä ja vakaampia kuin pelkän PF127:n muodostamat mikkelit (E). Mikkelit muodostuivat pääasiassa PF127-polymeeriketjuista, ja PF127/TMC/PEG-HA-formulaatiossa olevat TMC ja PEG-HA vaikuttivat PF127:n stabiilien ja kompaktien intermikellaristen rakenteiden tai mikellaristen aggregaattien muodostumiseen hydrofobisen vuorovaikutuksen kautta. Siksi PF127/TMC/PEG-HA-hydrogeelistä valmistettu jakelujärjestelmä saattoi osoittaa hyvää lääkeaineen vapautumista niiden stabiilien intermikellaristen rakenteiden ansiosta.

Hydrogeelien SAXS-tutkimus

Lasilevylle päällystettyjen hydrogeelien kylmäkuivattu muoto asetettiin samansuuntaisesti näytteenpitimen kanssa laitteeseen heijastavaa SAXS:ää varten. Kuten kuvassa 9 on esitetty, hydrogeelinäytteiden I-arvot (a. u.) piirrettiin q:n (Å-1) suhteen. SAXS heijastusmoodissa tehdään, kun röntgensäteily osuu litteään näytteeseen lähes pinnan suuntaisesti, ja se antaa käsityksen hydrogeeliverkoston epähomogeenisuudesta56. Kuvassa 9 esitetty kuvaaja I (a. u.) vs. q (Å-1) osoitti piikin esiintyvän q = 0,02 Å-1:n kohdalla, joka on havaittu hydrogeeleissä, mikä viittaa jäädytettyyn inhomogeenisuuteen, ja tämä johtuu hydrogeelien luontaisista verkostovirheistä johtuvasta korkean elektronitiheyden omaavasta kiteytyneestä alueesta57.

Kuva 9

Reflection SAXS mittaamalla I (a. u.) vs. q (Å-1) lääkeainepitoisista (A) PF127- ja (B) PF127/TMC/PEG-HA-hydrogeeleistä.

Hydrogeelivalmisteiden zetapotentiaali

Hydrogeelivalmisteiden zetapotentiaalia solfaasissa mitattiin 14 vuorokauden ajan, jotta voitiin tarkkailla systeemin ainesosien stabiilisuutta säilytyksen aikana. Formulaation komponenttien pintavaraus määrittää niiden stabiilisuuden, liukoisuuden ja puhdistuman58 , ja komponentin pintavaraus mitataan zeta-potentiaalin avulla. Sekä PF127- että PF127/TMC/PEG-HA-formulaatioilla, joissa lääkeaine (gallushappo) oli solfaasissa, oli negatiivinen zeta-potentiaali (taulukko 1). PF127 solfaasissa, johon oli ladattu galliinihappoa, osoitti negatiivista zeta-potentiaalia -18,7 mV ± 6,1 30 °C:ssa ja PF127/TMC/PEG-HA, johon oli ladattu lääkeainetta (galliinihappoa) solfaasissa, osoitti negatiivista zeta-potentiaalia -16,3 mV ± 5,9. Kuten taulukosta 1 käy ilmi, PF127:n ja PF127/TMC/PEG-HA:n zetapotentiaaliarvot olivat -18,7 mV ± 6,5 ja -14,6 mV ± 7,7 14 päivän säilytyksen jälkeen 30 °C:ssa. Näin ollen kaikki formulaatioiden komponentit jakautuivat tasaisesti järjestelmään ilman saostumista, sillä molemmissa formulaatioissa ei havaittu merkittävää muutosta zeta-potentiaaliarvoissa varastointiaikana. Lisäksi mikkelien pintavaraukset eivät ole muuttuneet merkittävästi PF127/TMC/PEG-HA-formulaatiossa, koska TMC ja PEG-HA ovat vastakkaisesti varautuneita, ja siksi PF127/TMC/PEG-HA:n zetapotentiaali on samanlainen kuin pelkkää PF127:ää sisältävän formulaation zetapotentiaali.

Taulukko 1 Zetapotentiaalia koskevat tiedotA lääkeaineella täytetyistä kaksoismuotoisista reagoivista (pH/lämpötila) hydrogeelimuodostelmista liuotusfaasissa 14 päivän varastoinnin aikana.

Lääkkeellä ladattujen hydrogeelien FTIR-tutkimus

Kuvassa 10 on esitetty galliinihapolla ladatun PF127/TMC/PEG-HA-hydrogeelin tyypilliset FTIR-piikit kylmäkuivattuna (cm-1), ja nämä piikit ovat 3445 (O-H-venytys), PF127, TMC, PEG-HA ja galliinihappo); 2891 (C-H-venytys), PF127, TMC, PEG-HA ja galliinihappo; 1644 (C=O-venytys), TMC ja PEG-HA; 1282 (C-O-C-venytys), PF127, TMC ja PEG-HA; 1110 (C-C-O-symmetrinen venytys), PF127; 964 (C-C-O-asymmetrinen venytys), PF127. Samanlaisia ominaispiikkejä havaittiin FTIR-analyysissä hydrogeelistä PF127, johon oli ladattu galliinihappoa. Galliinihapolla täytetyn PF127-hydrogeelin FTIR-piikit kylmäkuivatussa muodossa ovat 3445 cm-1 (O-H-venytys), PF127 ja galliinihappo; 2891 cm-1 (C-H-venytys), PF127 ja galliinihappo; 1282 cm-1 (C-O-C-venytys), PF127; 1110 cm-1 (symmetrinen C-C-O-venytys), PF127; ja 964 cm-1 (epäsymmetrinen C-C-O-venytys), PF127. Molempien hydrogeelimuodostelmien 3445 cm-1:n kohdalla havaittu leveä piikki viittasi siihen, että hydrogeeleihin oli ladattu tehokkaasti galliinihappoa.

Kuva 10

FFTIR-spektrit lääkeaineella ladatuista kaksoissyklisesti reagoivista (pH/lämpötila) PF127- ja PF127/TMC/PEG-HA-hydrogeeleistä.

Kumulatiivinen vapautumistutkimus

Vapautumistutkimuksessa tutkittiin gallushapon vapautumista PF127/TMC/PEG-HA:sta ja PF127-hydrogeeleistä 0,1 M PBS:ssä (pH 7,4) ja 37 °C:n lämpötilassa (kuva 11). Molemmat formulaatiot osoittivat lääkeaineen (gallushappo) nopeaa vapautumista alkuvaiheessa (5 tunnin kuluessa), jolloin PF127/TMC/PEG-HA:n hydrogeeleistä vapautui 64,60 % ± 1,112 ja PF127:n hydrogeeleistä 50,31 % ± 0,411 %. Viiden päivän kuluttua kumulatiivinen lääkeaineen vapautuminen oli 87,61 % ± 1,112 % ja 75,20 % ± 0,0 %.850 rekisteröitiin vastaavasti PF127/TMC/PEG-HA:n ja PF127-hydrogeelien osalta, mikä osoittaa, että PF127:stä, TMC:stä ja PEG-HA:sta valmistettu modifioitu hydrogeelijärjestelmä toimi paremmin lääkkeenantojärjestelmänä. PF127/TMC/PEG-HA:n morfologiset muutokset, kuten lisääntyneet solujen väliset vuorovaikutukset ja hyvin muodostunut huokoinen verkostorakenne, paransivat lääkkeen vapautumista neutraalissa pH-olosuhteissa.

Kuva 11

Lääkkeen (galliinihappo) kumulatiivinen vapautuminen (%) (A) PF127- ja (B) PF127/TMC/PEG-HA-hydrogeeleistä pH:ssa 7,4 ja 37 °C:n lämpötilassa 5 vuorokauden ajan 0,1 (M):n (M:n) puskurissa. Tiedot edustavat kolminkertaisten vapautumiskokeiden keskiarvoa ± SD ja lääkeaineen vapautumistietojen sovittamista kolmeen eri nopeusmalliin nollan kertaluvun, ensimmäisen kertaluvun ja Higuchin malliin.

Kuva 11 Lääkeaineen (galliinihappo) kumulatiiviset vapautumisarvot hydrogeeleistä on sovitettu erilaisilla kineettisillä nopeusmalleilla (kuva 11), ja eri nopeusmallien nopeuskonstanssit kaikille hydrogeelilajikkeille on taulukoitu taulukossa 2. Vapautumistietojen sovittaminen eri nopeusmalleihin ilmaistaan R2-arvoina (kuva 11).

Taulukko 2 Eri nopeusmallien vakiot lääkeaineen (gallushappo) vapautumiselle kaksoisreagoivasta hydrogeelistä.

Nollajärjestyksen nopeusmalli saadaan yhtälöstä:

$${Q}_{t}={Q}_{0}+{k}_{0}t$$$
(3)

joissa Qt on hydrogeelistä vapautuvan lääkeaineen kumulatiivinen määrä ajanhetkellä t (h), Qo on hydrogeeliin ladatun lääkeaineen alkumäärä ja k0 on nollajärjestyksen nopeusvakio (sek-1). Nollajärjestyksen nopeusyhtälön mukainen lääkeaineen vapautumisnopeus on riippumaton hydrogeeliin ladatun lääkeaineen alkuperäisestä määrästä.

Ensimmäisen kertaluvun nopeusmalli saadaan seuraavassa epälineaarisessa muodossa:

$${Q}_{t}={Q}_{0}(1-{e}^{-{k}_{1}t})$$
(4)

jossa Qt on hydrogeelistä vapautuvan lääkeaineen kumulatiivinen vapautumismäärä ajassa t (h), Qo on hydrogeeliin ladatun lääkeaineen alkumäärä ja k1 on ensimmäisen kertaluvun nopeusvakio (sek-1). Ensimmäisen kertaluvun nopeusyhtälön mukainen lääkeaineen vapautumisnopeus riippuu sen konsentraatiosta (hydrogeeliin ladatun lääkeaineen alkuperäisestä määrästä).

Higuchin nopeusyhtälön mukaan lääkeaine vapautuu hydrogeeleistä diffuusiomenetelmällä, ja Higuchin nopeusyhtälön epälineaarinen muoto on:

$$${Q}_{t}={k}_{H}{t}^{0.5}}$$
(5)

missä Qt on hydrogeelistä vapautuvan lääkeaineen kumulatiivinen määrä ajassa t (h) ja kH on Higuchin vakio (sekunnin-0.5).

Vapautumistietojen sovittaminen eri nopeusmalleihin (kuva 11) osoittaa, että hydrogeelivalmisteiden lääkeaineen vapautumisnopeus noudattaa läheisesti ensimmäisen kertaluvun nopeusyhtälöä, sillä sekä galliinihappoa sisältävillä PF127- että PF127/TMC/PEG-HA-hydrogeeleillä R2-arvot ovat 0,990, jotka ovat korkeammat kuin muilla tässä tutkimuksessa käytetyillä nopeusmalleilla saadut arvot. Näin ollen lääkkeen vapautumisnopeus hydrogeeleistä on riippuvainen hydrogeeleihin ladatun lääkkeen alkupitoisuudesta. Kuten taulukosta 2 havaitaan, k1 (sek-1) on alhaisempi kuin muut nopeusvakiot molemmilla hydrogeelilajikkeilla, joten lääkeaineen pitkäaikainen vapautuminen hydrogeelistä noudattaa tarkemmin ensimmäisen kertaluvun nopeusmallia kuin mitään muuta tässä käytettyä nopeusmallia.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.