Tausta: Näin ollen on äärimmäisen tärkeää ymmärtää kaikki testosteronisignaalin välittämiseen liittyvät osatekijät näillä miehillä. Viimeaikaisissa tutkimuksissa on tunnistettu 11-ketotestosteroni (11 KT) voimakkaaksi androgeenireseptorin (AR) agonistiksi, jota esiintyy ihmisillä. Ei kuitenkaan tiedetä, esiintyykö 11 KT:tä fysiologisesti merkityksellisinä pitoisuuksina CRPC-potilailla. Tässä tutkimuksessa tutkittiin CRPC-potilaiden steroidihormonimetabloomia lähtötilanteessa, hoidon aikana toisen linjan hoidoilla ja kliinisen etenemisen jälkeen.
Menetelmä: Plasmanäytteet valittiin 29 CRPC-potilaalta, jotka aloittivat hoidon antiandrogeeneillä (n = 10) doketakseli + prednisoni (n = 10) tai kabasitakseli + prednisoni (n = 14). Viisi potilasta sai kaksi hoitoa. Steroidit uutettiin plasmasta neste-nesteuuttomenetelmällä, minkä jälkeen suoritettiin nestekromatografia-tandem-massaspektrometria (LC-MS/MS), joka kohdistui 16 steroidihormoniin sekä prednisoniin, prednisoloniin ja deksametasoniin. Näiden potilaiden lähtötilanteessa saaduista kasvainbiopsianäytteistä (n = 20) tehtiin seuraavan sukupolven sekvensointi ja RNAseq.
Tulokset: 11 KT oli CRPC-potilaiden runsain androgeeni lähtötilanteessa, ja sen mediaanipitoisuus oli 0,33 nM (0,03-2,39 nM), joka muodosti 65,5 % (43-79,1 %) koko androgeenivarannosta (TA). Testosteroni (0,13 nM; 0,03-0,64 nM) muodosti 23,8 % (IQR 15,0-32,3 %) TA-varastosta. Hoito glukokortikoideilla vähensi kiertävää 11 KT:tä 83,6 % (IQR: 38,6-89,3 %) ja testosteronia 67,9 % (IQR: 38,3 %-79,3 %) sekä 11-hapettuneita androgeenin esiaste-steroideja >80 %. Erilaista geeniekspressiota havaittiin sellaisten potilaiden kasvainbiopsianäytteiden välillä, joiden TA-pitoisuudet olivat korkeat (>keskiarvo) verrattuna mataliin (<keskiarvo). Korkeat TA-pitoisuudet lähtötilanteessa olivat yhteydessä pidempään etenemisvapaaseen eloonjäämiseen (P < 0,05).
Tulokset: Tässä tutkimuksessa on tunnistettu 11-ketotestosteroni, voimakas AR-agonisti, CRPC-potilaiden tärkeimmäksi kiertäväksi androgeeniksi, ja sen runsaus korreloi kasvainkudoksen geeniekspression kanssa. Näin ollen androgeenien määrää CRPC:ssä on aiemmin aliarvioitu, ja pelkkä testosteronin rutiininomainen kvantifiointi ei välttämättä anna tarkkaa kuvaa TA:n määrästä potilailla. 11 KT:n ja testosteronin suppressio saavutettiin glukokortikoidihoidolla, mikä saattaa selittää glukokortikoidihoidon edulliset vaikutukset CRPC-potilailla.