Abstract and Introduction
Context: Necrolytic migratory erythema (NME) on tyypillinen ihosairaus, joka esiintyy haiman glukagonooman yhteydessä. NME:n esiintymistä ilman haimakasvainta on kutsuttu pseudoglukagonoomaoireyhtymäksi. Tällaisissa tapauksissa NME liittyy yleensä sairauksiin, kuten maksasairauksiin, tulehduksellisiin suolistosairauksiin, haimatulehdukseen, imeytymishäiriöihin (esim. keliakia) ja muihin pahanlaatuisiin kasvaimiin. NME:n patogeneesistä on monia teorioita, joita ovat muun muassa glukagonin suora vaikutus ihon nekrolyysin indusoimiseen, hypoaminoasidemiaa aiheuttava epidermaalinen proteiinipuutos ja nekrolyysi, ravitsemuksellinen tai metabolinen sinkin tai välttämättömien rasvahappojen puute, maksasairaus, glukagonin indusoima tulehduksen välittäjäaineiden indusoiminen, NME:n yhteydessä esiintyvistä haimatulehdus- ja muista viskeraalisista kasvaimissa erittyvästä aineesta peräisin oleva entsyymi- eli erittämisvaikutus ja yleistynyt imeytymishäiriötila.”
Tavoite: Esittää kirjallisuuskatsaus NME:n kliinisestä esiintymisestä, etiologiasta, patogeneesistä ja hoidosta.
Suunnittelu: Kirjallisuuskatsaus NME:stä, jota esiintyy potilailla, joilla on tai ei ole haiman glukagonoomaa.
Menetelmät: Suoritimme PubMed-katsauksen NME:n etiologiaa ja patogeneesiä käsittelevään kirjallisuuteen löytääksemme tapausraportteja ja katsauksia, jotka on julkaistu sekä sisätauti- että ihotautikirjallisuudessa.
Tulokset: Kirjallisuuskatsauksemme käsitti 17 ensisijaista tapausraporttia ja kirjallisuuskatsausta, jotka oli julkaistu iho- ja sisätautien kirjallisuudessa NME:stä potilailla, joilla oli tai ei ollut haiman glukagonoomaa. Vaikka emme löytäneet tutkijoiden keskuudessa selkeää yksimielisyyttä yleisesti hyväksytystä NME:n patogeneesistä, tunnistimme kuitenkin neljä pääluokkaa NME:n etiologisista/patogeneettisistä mekanismeista (glukagonin ylijäämä, ravitsemukselliset puutteet, tulehduksen välittäjäaineet ja maksasairaus), joista monet tutkijat keskustelivat ja jotka validoitiin sekä kliinisellä että tieteellisellä todistusaineistolla.
Johtopäätös: NME:n tarkka patogeneesi ja hoito ovat edelleen huonosti määriteltyjä huolimatta monista kirjallisuudessa esitetyistä NME:tä koskevista tapausraporteista ja tutkimuksista. Monet systeemisairaudet ja ravitsemukselliset puutteet, joiden on todettu liittyvän NME:hen, viittaavat monitekijäiseen malliin taudin patogeneesistä. NME:n kattavimpaan, oletettuun mekanismiin kuuluu sinkin, aminohappojen ja rasvahappojen puutosten yhdistelmä (jotka johtuvat monista eri syistä, kuten ravinnon riittämättömyydestä, imeytymishäiriöistä, maksasairauksista, kohonneista glukagonipitoisuuksista ja aineenvaihdunnan häiriöistä), joka edistää tulehduksen lisääntymistä epidermiksessä vasteena traumalle ja NME:ssä havaitulle nekrolyysille. NME:n etiologian ja patogeneesin ymmärtäminen on tärkeää siksi, että NME:n patogeneesille ei ole yleisesti hyväksyttyä mekanismia ja että ainoa hoito, jonka on raportoitu korjaavan ihottuman näillä potilailla, on sen taustalla olevan systeemisen sairauden tai ravitsemuksellisen puutteen asianmukainen tunnistaminen ja hoito.
Nekrolyyttisen migraatioperäisen eryteeman (NME) kuvasivat ensimmäisen kerran Becker ja kollegat vuonna 1942 naisella, jolla oli haiman alfasolukasvain ja jolla oli kohonnut seerumin glukagoniarvo ja merkittävä hypoaminoasidemia. Myöhemmin, vuonna 1966, tunnistettiin kasvaimen hyperglykeeminen potentiaali, ja glukagonia löydettiin korkeina pitoisuuksina kasvaimesta. Vuonna 1979 Mallinson ja kumppanit käyttivät termiä glukagonoomasyndrooma kuvaamaan tätä alfasoluista haimakasvainta ja siihen tyypillisesti liittyvää ihottumaa, NME:tä. Tämä tyypillinen ihottuma diagnosoidaan sekä kliinisesti kivuliaana, hilseilevänä, erytematoottisena laikkuna että histologisesti parakeratoosina, jossa granulaarinen kerros on hävinnyt, nekroosina ja ylemmän epidermiksen erkaantumisena, johon liittyy keratinosyyttien, dyskeratoottisten keratinosyyttien, tyhjäkasvoistuminen, ja neutrofiilejä ylemmässä epidermiksessä (ks. kuva 1) NME:n kliinisiä ja histologisia piirteitä on alun perin kuvattu vain glukagonoomien yhteydessä, mutta niitä on havaittu myös ilman haimakasvainta, mikä on kuvattu pseudoglukagonoomaoireyhtymäksi. Pseudoglukagonoomaa esiintyy tyypillisesti yhdessä suoliston imeytymishäiriöiden (esim. keliakia), kirroosin, tulehduksellisten suolistosairauksien, haimatulehduksen ja pahanlaatuisten kasvainten (muiden kuin haiman) kanssa. Mielenkiintoista on, että glukagoniarvot ovat näillä potilailla myös yleisesti koholla. Eräässä tutkimuksessa 48 %:lla pseudoglukagonoomaoireyhtymää sairastavista potilaista todettiin seerumin glukagoniarvojen olevan koholla ja vaihtelevan 247:stä 1300 pg/ml:aan, kun normaalit seerumin glukagoniarvot vaihtelevat 50:stä 150:een pg/ml:aan. Pseudoglukagonoomaoireyhtymässä glukagonipitoisuudet eivät kuitenkaan tyypillisesti ole koholla samassa suhteessa kuin glukagonoomissa. NME:n ihottuma pseudoglukagonoomaoireyhtymässä on kliinisesti ja histologisesti samanlainen kuin glukagonoomapotilailla. Pseudoglukagonoomaoireyhtymää esiintyy usein potilailla, joilla on ravitsemuksellisia puutostiloja ja/tai maksasairaus. Tutkimuksessa, johon osallistui 21 potilasta, joilla oli pseudoglukagonoomaoireyhtymä, seerumin sinkkipitoisuus oli alhainen 37 prosentilla ja maksan toimintakokeet olivat koholla 38 prosentilla potilaista. Näin ollen sekä pseudoglukagonoma- että glukagonoomaoireyhtymissä esiintyvillä ihomuutoksilla voi olla samanlainen patogeeninen alkuperä, joka liittyy kohonneisiin glukagonipitoisuuksiin ja/tai ravitsemukselliseen puutokseen/imeytymishäiriöön.
Nekrolyyttisen migraatioperäisen eryteeman (NME) histologia paljastaa parakeratoosin, granulaarisen kerroksen häviämisen, nekroosin ja ylemmän epidermiksen erkaantumisen, johon liittyy keratinosyyttien vakuolisoitumista, dyskeratoottisia keratinosyyttejä ja neutrofiilejä ylemmässä epidermiksessä. Jäljennös luvalla Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz S, toim. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Vol II. 6th ed. New York: McGraw-Hill; 2003:1972. Kuva 184-8 A ja B.
NME:n kliinisiin piirteisiin kuuluu epäsäännöllisen eryteeman aaltoja, joissa kehittyy keskellä oleva pullistuma, joka sittemmin eroosioituukin ja muuttuu kuoreksi. Vauriot vaihtelevat tyypillisesti noin 10 päivän ajan, ja ne alkavat erytemaattisesta laikusta, joka rakkuloituu keskellä, erodoituu ja sitten kuoriutuu ja paranee hyperpigmentoituen. Vauriot ovat tyypillisesti erittäin kutisevia, ja niissä on kivuliaita rengasmaisia laakkuja, jotka liittyvät toisiinsa, ja ne esiintyvät erityisesti alueilla, joihin kohdistuu enemmän painetta ja kitkaa, eli välilihassa, pakaroissa, nivusissa, alavatsalla ja alaraajoissa (ks. kuvat 2 ja 3). Vauriot jakaantuvat yleensä myös keinotekoisesti. NME:ssä esiintyy usein myös kulmahampaiden poskiontelotulehdusta, glossitista ja stomatiittia.
NME, jossa on rengasmaisia erytematoottisia plakkeja, rakkuloita ja eroosioita, jotka kattavat koko välilihan alueen. Uudelleen painettu luvalla Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz S, eds. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Vol II. 6th ed. New York: McGraw-Hill; 2003:1972. Kuva 184-8 A ja B.
Lähikuva rengasmaisesta plakista, jossa näkyy NME. Jäljennös luvalla Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz S, eds. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Vol II. 6th ed. New York: McGraw-Hill; 2003:1972. Kuva 184-8 A ja B.
Kirjallisuudessa on vuodesta 1942 lähtien raportoitu maailmanlaajuisesti alle 200 NME-tapausta. Esiintyvyys on yhtä suuri naisilla ja miehillä, ja yleisin ikäryhmä on 50-59-vuotiaat. Potilailla, joihin liittyy glukagonoomia, vähintään 50 % kasvaimista on diagnoosihetkellä metastaattisia. Eräässä tutkimuksessa, johon osallistui 21 glukagonoomaoireyhtymää sairastavaa potilasta, raportoitiin kasvaimeen liittyvä kuolema yhdeksällä potilaalla 21:stä, keskimäärin 4,9 vuoden kuluttua diagnoosista. Glukagonoomaoireyhtymään liittyviä kliinisiä piirteitä ovat haiman alfasolukasvain, hyperglukagonemia, glukoosi-intoleranssi, normokrominen/normosyyttinen anemia, ripuli, huonovointisuus, laihtuminen, laskimotromboosi ja neuropsykiatriset piirteet.
NME:n patogeneesistä on monia teorioita, jotka selittävät assosiaatioita glukagonoomiin sekä pseudoglukagonoomaoireyhtymään yleisesti liitettyihin sairauksiin, kuten erilaisiin ravitsemuksellisiin puutoksiin, imeytymishäiriöoireyhtymiin, autoimmuunitauteihin ja maksasairauksiin. Joitakin näistä hypoteeseista ovat glukagonin suora vaikutus ihon nekrolyysin aiheuttamiseen, hypoaminoasidemiaa aiheuttava epidermaalinen proteiinipuutos ja nekrolyysi, sinkin tai välttämättömien rasvahappojen ravitsemuksellinen tai metabolinen puute, maksasairaus, glukagonin aiheuttama tulehdusvälittäjäaineiden (jotka ovat arakidonihapon johdannaisia) induktio, haiman ja muiden viskeraalisten kasvainten erittämä aine, johon liittyy NME:tä (glukagonin lisäksi), ja yleinen malabsorptio.