KESKUSTELU
Kkeuhkoahtaumataudin fenotyyppinen ilmaantuvuus on sekä geneettisen että ympäristöön liittyvän vaikutuksen alainen. Monimutkaisena ihmissairautena keuhkoahtaumatauti on heterogeeninen, ja sen vaikeusaste ja anatominen jakautuminen vaihtelevat. Toistaiseksi ainoa tunnettu geneettinen riskitekijä keuhkoahtaumataudille on vaikea α1-antitrypsiinin puutos, ja tutkimustyötä tehdään parhaillaan muiden geneettisten vaikutusten paikallistamiseksi tähän monimutkaiseen sairauteen. Ympäristön kannalta tupakansavulle altistuminen on vakiintunut riskitekijä. Koehenkilöt, joilla oli vaikea varhain alkava keuhkoahtaumatauti, poimittiin, jotta voitaisiin määritellä muita geneettisiä tekijöitä, joilla on merkitystä keuhkoahtaumataudin periytyvyyden ja ilmenemisen kannalta. Tämän kohortin henkilöiden, joilla on vaikea, varhain alkava keuhkoahtaumatauti, sairaus on epäsuhtainen ikään ja tupakointihistoriaan nähden, mikä viittaa taustalla olevaan alttiuteen, joka on geneettisen vaikutuksen alainen ja jonka fenotyyppistä ilmenemismuotoa voidaan muuttaa geenin ja ympäristön vuorovaikutuksen vuoksi.
PERHEELLISESTI KOKONAISUUDESTA on aiemmin raportoitu keuhkoahtaumataudin ja keuhkojen toiminnan spirometristen mittareiden osalta. Useimmissa aikaisemmissa tutkimuksissa on keskitytty FEV1:een ja FEV1/FVC:hen. Tässä tutkimuksessa, joka koskee varhain alkaneen keuhkoahtaumataudin koehenkilöiden ensimmäisen asteen sukulaisia, saadaan lisätietoa spirometristen fenotyyppien familiaalisesta kasautumisesta. Aiempi analyysi spirometrisistä fenotyypeistä tämän varhain puhjenneen keuhkoahtaumataudin kohortin 44 ensimmäisessä sukutaulussa osoitti, että nykyisten ja entisten tupakoivien ensimmäisen asteen sukulaisten FEV1- ja FEV1/FVC-arvot olivat pienentyneet verrattuna vertailuhenkilöihin, jotka olivat iältään ja tupakointihistorialtaan samankaltaisia.8 Tupakoivilla ensimmäisen asteen sukulaisilla ei havaittu lisääntynyttä riskiä FEV1:n tai FEV1:n/ FVC:n pienenemiseen. Niiden fenotyyppisten ominaisuuksien tunnistaminen, jotka erottavat tupakoimattomat toisistaan, on tärkeää, koska se voi viitata keuhkoahtaumataudin välivaiheen fenotyyppeihin, jotka ovat vahvasti geneettisesti kontrolloituja, sekä osoittaa mahdollisesti alttiutta sairastua kliinisesti merkittävään tautiin asianmukaisen ympäristöaltistuksen yhteydessä.
Tässä Bostonin varhain alkavaa keuhkoahtaumatautia koskevassa tutkimuksessa tehdyssä nykyisessä analyysissä laajennetaan aiempi analyysi koskemaan virtaukseen liittyviä mittareita, FEF25-75 ja FEF25-75/FVC, ja nämä virtausparametrin voidaan tunnistaa potentiaalisiksi keuhkoahtaumatautia sairastavan perinnöllisen alttiuden indikaattoreiksi. Cohen ja muut17 ovat viitanneet pakotetun uloshengityksen poikkeavuuksiin liittyvien fenotyyppien perinnölliseen kasautumiseen, sillä he havaitsivat eroja Vmax-arvossa elämänsä aikana tupakoimattomilla sekä Vmax-, V50- ja V25-virtaukseen liittyvien mittareiden heikkenemistä tupakoivilla ensimmäisen asteen sukulaisilla.17 Löydöksemme viittaavat mahdollisesti hengitysteiden kehityksessä olevaan perinnölliseen poikkeavuuteen, joka saattaa altistaa sairaudelle alttiuteen myöhemmässä elämässä. Koska nämä heikkenemiset ilmenevät tupakoimattomilla ja ovat suurempia tupakoivilla ensimmäisen asteen sukulaisilla, tuloksemme viittaavat sekä perinnölliseen alttiuteen alentaa FEF25-75- ja FEF25-75/FVC-arvoja että mahdolliseen geenin ja tupakoinnin väliseen vuorovaikutukseen, joka korostaa FEF25-75- ja FEF25-75/FVC-arvojen heikkenemistä. Nämä havainnot pysyivät vahvoina, kun pois suljettiin henkilöt, joilla oli alhainen FEV1, mikä viittaa siihen, että havainnot tupakoitsijoilla ja tupakoimattomilla eivät johdu henkilöistä, joiden keuhkojen toiminta on jo ennestään heikko. Tupakoivien ensimmäisen asteen sukulaisten alhaisemmat spirometriset mittaustulokset eivät muuttuneet kontrolliryhmiin verrattuna riippumatta siitä, miten tupakointi otettiin huomioon kovariaattina (nykyinen tupakointi, tupakointi koskaan, tupakointivuodet). Tämä viittaa siihen, että nykyisen tupakoinnin erilaiset tulehdusvaikutukset spirometriahetkellä eivät selitä tuloksiamme. Tässä tutkimuksessa ei kvantifioitu ensimmäisen asteen sukulaisten kokemaa lapsuuden savulle altistumisen määrää; lapsuuden savulle altistumisen arviointiin saattaa liittyä muistiharhoja. Lapsuuden tupakansavualtistuksen lisääminen kyllä/ei-muuttujana monimuuttujamalleihimme ei muuttanut tuloksia tupakoitsijoiden tai tupakoimattomien keskuudessa.
Analyysissämme on useita tärkeitä rajoituksia. Bostonin varhain alkavan keuhkoahtaumatautitutkimuksen kohortti on pääasiassa valkoihoinen, joten näiden tulosten yleistettävyys muihin rotuihin kuuluviin yksilöihin ja perheisiin voi olla rajallista. Kontrolliryhmien rekrytointiaste oli alhainen; vain 20 koehenkilöä ja yhteensä 83 kontrollia rekrytoitiin kirjeistä, jotka lähetettiin henkilöille, jotka olivat aiemmin osallistuneet laboratoriomme väestöpohjaisiin tutkimuksiin.8 Kontrolliryhmän koko on tärkeä näkökohta tuloksiamme tulkittaessa, ja suurempi kontrolliryhmä vahvistaisi tuloksien tulkittavuutta ja yleistettävyyttä. Huolimatta FEF25-75:n ja FEF25-75/FVC:n mahdollisesti lisääntyneestä mittaukseen liittyvästä vaihtelusta, se, että tupakoimattomien välillä oli eroja, viittaa siihen, että nämä fenotyypit on tärkeää ottaa huomioon geneettisissä epidemiologisissa tutkimuksissa, vaikka kontrolliryhmämme pieni koko saattaa vaikuttaa havaintojemme absoluuttiseen suuruuteen. Nuoremmat yksilöt poistamalla tehdyt herkkyysanalyysit viittaavat siihen, että tuloksiamme ei ole johtanut pieni määrä nuorempia yksilöitä varhain alkaneen keuhkoahtaumataudin sukutauluissa. FEF25-75 on vaihtelevampi mittari kuin FEV1, mutta tämän parametrin mittaamiseen käytettiin samaa tekniikkaa ja spirometrisia laitteita kaikilla koehenkilöillä, mikä voi osaltaan lisätä näiden fenotyyppien mittaustarkkuutta. Meillä ei myöskään ole pitkittäisseurantatietoja, joilla voitaisiin arvioida keuhkoahtaumataudin kehittymistä ensimmäisen asteen sukulaisissa, eikä meillä ole radiografisia korrelaatioita, joilla arvioitaisiin keuhkoahtaumataudin esiintymistä ensimmäisen asteen sukulaisissa tai kontrolleissa. Pitkittäistutkimus ja näiden löydösten vahvistaminen riippumattomassa kohortissa on tulevien tutkimusten tavoite.
FEF25-75:n poikkeavuuksia on pidetty todisteena pienten hengitysteiden sairaudesta,18 vaikka toiset tutkijat ovatkin esittäneet, että tämä mittari ei tarjoa FEV1/FVC:n lisäksi muuta tietoa pienten hengitysteiden sairauden luonnehtimiseksi.19-21 Vaihtoehtoisesti FEF25-75/FVC:n heikkeneminen voi edustaa keuhkojen kimmoisan takaisinkierron vaihtelua tai muita hankittuja/perinnöllisiä poikkeavuuksia hengitysteiden toiminnassa, geneettisesti ohjelmoitujen reaktioiden vaihtelua keuhkojen oksidatiiviseen ja proteolyyttiseen stressiin tai olla seurausta hengitysteiden/keuhkoparenkyymin dysanapsiasta. FEF25-75/FVC:tä on käytetty keuhkojen dysanaptisen kasvun mittarina, joka on fysiologisesti normaalia mutta ei-isotrooppista keuhkojen kasvua, jota tapahtuu hengitysteiden ja keuhkoparenkyymin välillä. Tager ja kollegat ovat osoittaneet, että FEF25-75/FVC korreloi vahvasti Meadin aikaisempien dysanapsian mittausten kanssa (mitattuna 50 %:n vitaalikapasiteetin maksimivirtauksen ja 50 %:n vitaalikapasiteetin kohdalla vallitsevan keuhkojen staattisen rekyylipaineen suhteella).22,23 Keuhkojen dysanaptinen kasvu voi altistaa obstruktiivisen keuhkosairauden kehittymiselle24,25 , ja se voi myös ennustaa hengitysteiden yliherkkyysreaktiota.26 Chen ja kollegat27 ovat hiljattain selvittäneet sitä, onko keuhkojen dysanaptisella kasvulla perinnöllinen komponentti27 . He tutkivat Vmax50/FVC:tä segregaatioanalyysin avulla ja ehdottivat, että keuhkojen hengitysteiden dysanaptinen kasvu parenkyymiin on merkittävän geenikontrollin alainen.
Vaikka meillä ei tällä hetkellä ole pitkittäisseurantatietoja varhain alkaneen keuhkoahtaumataudin koehenkilöiden ensimmäisen asteen sukulaisista, jotta voisimme arvioida keuhkosairauden kehittymistä, hypoteesimme on, että niiden henkilöiden ensimmäisen asteen sukulaisilla, joilla on vakava varhaisessa vaiheessa alkanut sairaus ja joilla on pienentyneitä sfrometrisia virtausparametreja, on lisääntynyt herkkyys sairastua ilmavirtauksen obstruktioon myöhemmässä vaiheessa elämää. FEF25-75- ja FEF25-75/FVC-arvojen aleneminen tupakoimattomilla ensimmäisen asteen sukulaisilla viittaa fenotyyppiseen eroon väestöpohjaisista kontrolleista. Tämä havainto voi liittyä siihen, että varhain alkavaa keuhkoahtaumatautia sairastavien koehenkilöiden suvuissa on lähtötilanteessa alttius sairastua keuhkosairauteen, ja riski ilmavirtauksen tukkeutumisen kehittymiselle on suurentunut geenin ja ympäristön (tupakointi) vuorovaikutuksen yhteydessä. On tärkeää, että olemme osoittaneet, että FEF25-75:n ja FEF25-75/FVC:n periytyvyysestimaatit ovat samankaltaisia kuin FEV1:n ja FEV1/FVC:n. Nämä tulokset viittaavat siihen, että on tärkeää sisällyttää nämä spirometriset lisämittaukset välifenotyyppeinä COPD:n geneettisen epidemiologian tutkimuksiin.
Yhteenvetona voidaan todeta, että sellaisten koehenkilöiden ensimmäisen asteen sukulaisten ensimmäisen asteen sukulaisten spirometristen ominaisuuksien tutkimuksessa, joilla on vaikea, varhain alkanut COPD, joka ei liity vaikeaan α1-antitrypsiinin puutokseen, havaittiin FEF25-75:n ja FEF25-75/FVC:n pienenemistä tupakoivilla ja tupakoimattomilla ensimmäisen asteen sukulaisilla, ja että niiden heritabiliteettiestimaattien arviot ovat vertailukelpoisia FEV1:n ja FEV1:n /FVC:n kanssa. Nämä tulokset viittaavat siihen, että geneettisillä tekijöillä voi olla merkitystä FEF25-75:n ja FEF25-75/FVC:n määrittämisessä. Koska kohortissamme ei ole osoitettu eroja tupakoimattomien välillä FEV1:n ja FEV1/FVC:n osalta, tämä viittaa siihen, että FEF25-75 ja FEF25-75/FVC saattavat edustaa geneettisiä vaikutuksia, jotka ilmenevät varhain elämässä ja jotka tunnistavat sairaudelle altistavan ominaisuuden, joka on hyvin periytyvä. FEF25-75 ja FEF25-75/FVC ovat tärkeitä välifenotyyppejä, jotka on otettava huomioon keuhkoahtaumataudin geneettisissä linkitys- ja assosiaatiotutkimuksissa.