4.1. Hypofosfateemiset sairaudet
Ricketsille ja osteomalasialle on ominaista luun matriksin heikentynyt mineralisaatio. Riitit kehittyvät lapsilla ennen kasvulevyn sulkeutumista. Kasvun hidastuminen ja luun epämuodostuma ovat riisitautien hallitsevia piirteitä, kun taas vakava lihasheikkous ja luukipu ovat osteomalasian tavallisia oireita aikuisilla. Ricketsiaan ja osteomalasiaan on monia syitä, kuten D-vitamiinin puute, D-vitamiinin epänormaali aineenvaihdunta ja munuaistubulusten toimintahäiriöt (taulukko 1). Kroonista hypofosfatemiaa esiintyy lähes kaikissa riisitauti- ja osteomalasiatapauksissa lukuun ottamatta hypofosfatasiaa, joka johtuu mutaatioista TNALP-geenissä, joka koodaa kudoksen epäspesifistä alkalista fosfataasia . On tiedetty, että on olemassa useita erilaisia hypofosfatemiaa aiheuttavia riisitautia/osteomalasiaa, joilla on hyvin samankaltaiset kliiniset piirteet . Näitä ovat autosomaalinen dominoiva ja resessiivinen hypofosfateeminen riisit/osteomalasia (ADHR, ARHR), X-sidonnainen hypofosfateeminen riisit/osteomalasia (XLH), hypofosfateeminen riisit/osteomalasia, joka liittyy McCune-Albrightin oireyhtymään (MAS) / fibroosiseen dysplasiaan (FD), ja kasvaimen aiheuttama riisit/osteomalasia (TIO). Näille sairauksille on ominaista heikentynyt fosfaatin takaisinimeytyminen proksimaalisissa tubuluksissa. Lisäksi hypofosfatemia aiheuttaa yleensä lisääntynyttä 1,25(OH)2D:n tuotantoa proksimaalisissa tubuluksissa ja nostaa seerumin 1,25(OH)2D-tasoa. Seerumin 1,25(OH)2D-pitoisuudet jäävät kuitenkin näissä FGF23:een liittyvissä hypofosfatemiatulehduksissa/osteomalasiassa alhaisiksi tai vähän normaaleiksi. Siksi oletettiin, että näiden hypofosfateemisten sairauksien taustalla ei ole ainoastaan heikentynyt proksimaalinen tubulaarinen fosfaatin takaisinimeytyminen vaan myös epänormaali D-vitamiinin metabolia. Kuten FGF23:n vaikutusten perusteella voidaan helposti odottaa, on osoitettu, että FGF23 liittyy läheisesti näihin hypofosfateemisiin sairauksiin. Näiden sairauksien lisäksi on hiljattain raportoitu, että sakkaroidun rautaoksidin (rautapolymaltoosin) infuusio voi myös johtaa munuaisten fosfaatin tuhlaukseen, jota välittää lisääntynyt FGF23 .
4.2. FGF23:n lisääntyminen. ADHR
ADHR on harvinainen familiaalinen hypofosfateeminen riisit/osteomalasia, joka ei reagoi fysiologiseen annokseen natiivia D-vitamiinia. FGF23 tunnistettiin ADHR:n vastuulliseksi geeniksi positionaalisen kloonauksen avulla vuonna 2000 . ADHR-perheissä on tunnistettu kolme heterotsygoottista missense-mutaatiota FGF23-proteiinin prosessointikohdan ympärillä. Nämä mutaatiot korvaavat FGF23-proteiinin 176Arg:n tai 179Arg:n muilla aminohapoilla, jotka tuhoavat R-X-X-R-motiivin. Siksi on oletettu, että nämä mutaatiot estävät FGF23-proteiinin pilkkoutumisen 179Arg:n ja 180Ser:n välillä, mikä aiheuttaa FGF23:n täyspitkän pitoisuuden lisääntymisen. Verenkierron FGF23-tasot 42 ADHR-potilaalla eivät kuitenkaan eronneet merkittävästi kontrollien tasoista. Toisaalta ADHR-potilaiden FGF23-tasot vaihtelevat ajan myötä ja ovat korkeat, kun heillä esiintyy hypofosfatemiaa. Nämä tulokset osoittavat, että FGF23-tasot eivät ole aina korkeat ADHR-potilailla, mikä osoittaa, että FGF23-proteiinin prosessointiresistenssi ei yksinään selitä FGF23:n lisääntynyttä aktiivisuutta näillä potilailla. Olemme aiemmin osoittaneet, että FGF23-pitoisuudet ovat alhaisia hypofosfatemiapotilailla, jotka johtuvat muista syistä kuin FGF23-ylijäämästä, kuten Fanconin oireyhtymästä ja D-vitamiinin puutteesta . Näin ollen korkeat FGF23-pitoisuudet ADHR-potilaiden hypofosfatemian yhteydessä viittaavat pikemminkin siihen, että FGF23-tuotannon säätelymekanismit ovat jotenkin häiriintyneet näillä potilailla. Lisätutkimukset ovat tarpeen ADHR-potilaiden hypofosfatemian patogeneesin selvittämiseksi.
4.3. ARHR
ARHR on myös harvinainen familiaalinen hypofosfateeminen riisitauti/osteomalasia, jossa esiintyy ADHR:n tavoin resistenssiä natiiville D-vitamiinille. Lähes kaikki tapaukset havaitaan perheissä, joissa on sukusiitosavioliittoja. Dentiinimatriisiproteiini (DMP)1 tunnistettiin ARHR:n vastuulliseksi geeniksi asemakloonauksen avulla vuonna 2006, ja useita homotsygoottisia mutaatioita DMP1-geenissä tunnistettiin ARHR-potilailla. DMP1 on matriisiproteiini, jota esiintyy osteosyyteissä ja odontoblasteissa, ja se kuuluu pienten integriiniä sitovien ligandien, N-sidosteisten glykoproteiinien (SIBLING) perheeseen yhdessä kalkkikudosten matriisiproteiinien, kuten dentiinisialofosfoproteiinin (DSPP), integriiniä sitovan sialofosfoproteiinin (IBSP), matriksin ekstrasellulaarisen fosfoglykoproteiinin (MEPE) ja osteopontinin kanssa. On raportoitu, että homotsygoottisilla DMP1 knock-out-hiirillä on hypofosfateemisen riisitaudin piirteitä, ja DMP1 knock-out-hiirten ja ARHR-potilaiden seerumin FGF23-pitoisuudet ovat korkeita . Lisäksi FGF23:n osoitettiin ilmentyvän runsaasti DMP1-null-hiirten osteosyyteissä. Siksi FGF23:n ylituotanto osteosyyteissä näyttää aiheuttavan ARHR:ää. On kuitenkin edelleen epäselvää, miten DMP1-geenin mutaatiot aiheuttavat FGF23:n lisääntyneen tuotannon.
4.4. XLH
XLH:n katsotaan olevan yleisin syy D-vitamiiniresistenttiin hypofosfateemiseen riisitautiin/osteomalasiaan. XLH:n esiintymistiheyden ilmoitetaan olevan noin 1 20 000 syntymästä . XLH:n aiheuttava geeni tunnistettiin vuonna 1995, ja se nimettiin fosfaatteja sääteleväksi geeniksi, jolla on homologioita X-kromosomin endopeptidaaseihin (PHEX) . PHEX:n ilmentymistä esiintyy osteosyyteissä, osteoblasteissa ja odontoblasteissa . Vaikka PHEX-proteiini osoittaa homologiaa endopeptidaaseille, joilla on yksi membraanin läpäisevä alue, ei ole selvää, toimiiko PHEX fysiologisesti endopeptidaasina. Hyp-hiiri, jolla on deletio Phex-geenin 
-osassa, tunnetaan XLH:n mallina. Useat tulokset viittaavat siihen, että Hyp- ja XLH-potilaiden hypofosfatemia johtuu jostakin humoraalisesta tekijästä. Esimerkiksi munuaisten ristikkäistransplantaatio villityypin ja Hyp-hiirillä ei muuttanut niiden fenotyyppejä . Lisäksi munuaisensiirto terveeltä luovuttajalta XLH-potilaalle ei korjannut munuaisten fosfaatin tuhlausta . On osoitettu, että useimpien XLH-potilaiden seerumin FGF23-tasot ovat viitealueen yläpuolella . Myös Hyp-hiirten seerumin FGF23-pitoisuudet ovat koholla, ja FGF23:n ylituotantoa on havaittu erityisesti Hyp-hiirten luustossa. Nämä tulokset viittaavat siihen, että FGF23:n yliekspressio luussa on vastuussa XLH-potilaiden ja Hyp-hiirten hypofosfateemisesta riisitulehduksesta/osteomalasiasta. Jälleen on selvitettävä, miten PHEX-proteiini säätelee FGF23:n synteesiä luussa.
4.5. MAS/FD
FD on luustovaurio, jossa medullaarinen ontelo korvautuu kuitu-, luu- ja kondrolikudoksella. FD esiintyy joko monostoottisena (70-80 %) tai polyostoottisena (20-30 %) muotona. MAS on oireyhtymä, joka koostuu polyostoottisesta fibroosisesta dysplasiasta, ihon hyperpigmentaatiosta (café-au-lait -pilkut) ja hormonaalisista toimintahäiriöistä, jotka ilmenevät naisilla usein ennenaikaisena puberteettina. MAS johtuu sellaisten solujen somaattisesta mosaiikista, joissa on aktivoivia mutaatioita guaniininukleotidia sitovassa proteiinissa, alfa-stimuloiva 1 (GNAS1) -geenissä. Näitä mutaatioita havaitaan myös FD-kudoksissa ilman MAS:ää. Noin 50 prosentilla MAS/FD-potilaista esiintyy hypofosfaatemiaa/osteomalasiaa. On raportoitu, että FGF23:n tuotantoa esiintyy luustossa, myös FD:n alueilla, ja verenkierron FGF23-pitoisuudet ovat suurentuneet MAS/FD-potilailla, joilla esiintyy hypofosfateemista riisitautia/osteomalasiaa . Ei kuitenkaan ole osoitettu, että kohonnut syklisen AMP:n taso todella lisää FGF23:n tuotantoa, ja FGF23:n ylituotannon mekanismia ei ole vielä selvitetty.
4.6. FGF23:n ylituotannon mekanismia ei ole vielä selvitetty. TIO
TIO on paraneoplastinen oireyhtymä, joka liittyy yleensä mesenkymaalisiin hitaasti kasvaviin kasvaimiin. Useimmat TIO:ta aiheuttavat kasvaimet luokitellaan nykyään patologisesti fosfatuurisiksi mesenkymaalisiksi kasvaimiksi, sekoitettu sidekudosvariantti (PMTMCT). FGF23 tunnistettiin TIO:n aiheuttavaksi humoraaliseksi tekijäksi, joka on melko harvinainen lapsuudessa . FGF23:n osoitettiin ilmentyvän runsaasti TIO:ta aiheuttavissa kasvaimissa . Verenkierron FGF23-pitoisuudet ovat koholla lähes kaikilla TIO-potilailla . Aiheuttavien kasvainten kirurginen poisto johtaa FGF23-tasojen normalisoitumiseen ja parantaa tämän taudin.