Hoito ja annostus.
Flucytosiinia annetaan yleensä suun kautta 100 mg/kg/vrk neljänä jaettuna annoksena. Potilaat, joiden seerumin kreatiniiniarvo on 1,7 mg/dl tai suurempi, tarvitsevat yleensä annoksen pienentämistä. Lähtökohtaisesti kokonaisvuorokausiannos on pienennettävä 75 mg/kg:aan, kun kreatiniinipuhdistuma on 26-50 ml/min, ja 37 mg/kg:aan, kun kreatiniinipuhdistuma on 13-25 ml/min.59 Ideaalitapauksessa veripitoisuus on mitattava atsotemiapotilailta 2 tuntia viimeisen annoksen jälkeen ja välittömästi ennen seuraavaa annosta. Veripitoisuuden tavoitealueen on pitkään katsottu olevan 20-100 µg/ml, vaikka viimeaikaiset farmakodynaamiset tutkimukset viittaavat siihen, että 10-50 µg/ml:n pitoisuudet olisivat riittäviä.60,61 Hemodialyysihoitoa tarvitseville potilaille voidaan antaa dialyysin jälkeinen 37,5 mg/kg:n kerta-annos. Seuraavat annokset sovitetaan veriarvojen mukaan. Flukitosiinin määritykseen on käytettävissä luotettavia biologisia,62 entsymaattisia,63 ja fysikaalisia64 menetelmiä myös amfoterisiini B:n läsnäollessa.
Flukitosiiniin, jota annetaan yksinään potilaille, joilla on normaali munuaisten, hematologinen ja ruoansulatuskanavan toiminta, liittyy hyvin harvinaisia haittavaikutuksia, kuten ihottumaa, ripulia ja noin 5 prosentilla potilaista maksan toimintahäiriöitä. Jos esiintyy atsotemiaa – kuten samanaikaisen amfoterisiini B:n aiheuttama atsotemia – voi esiintyä leukopeniaa, trombosytopeniaa ja enterokoliittia, jotka voivat johtaa kuolemaan. Nämä komplikaatiot näyttävät olevan paljon yleisempiä potilailla, joiden flukitosiinipitoisuudet veressä saavuttavat 100-125 µg/ml ja erityisesti, jos ne ylittävät sen.59 Potilaiden, jotka saavat flukitosiinia ja joiden munuaistoiminta muuttuu, seerumin flukitosiinipitoisuudet on määritettävä vähintään kahdesti viikossa ja leukosyyttien määrä, verihiutaleiden määrä, emäksinen fosfataasi ja aminotransferaasipitoisuudet on mitattava vastaavalla taajuudella. Potilaille, joille ilmaantuu yhtäkkiä löysää ulostetta tai tylsää vatsakipua tai joilla on laboratorionäytteitä, jotka viittaavat flukitosiinitoksisuuteen, on määritettävä flukitosiinipitoisuudet verestä ja harkittava lääkehoidon keskeyttämistä, kunnes tilanne on selvitetty. Potilaat, joilla on flukitosiinin aiheuttamaa luuydin- ja ruoansulatuskanavan toksisuutta, sietävät usein lääkettä pienemmällä annoksella. Potilaille, joilla on ihottumaa tai maksatoksisuutta, ei ole annettu uutta hoitoa. Harvoin on raportoitu oksentelua, suolen puhkeamista, sekavuutta, hallusinaatioita, päänsärkyä, sedaatiota ja euforiaa. Flukytosiini on teratogeeninen rotilla, ja se on vasta-aiheinen raskauden aikana.
Flukytosiinin muuntumista 5-fluorourasiiliksi tapahtuu ihmiskehossa niin paljon, että se on mahdollinen selitys luuytimen ja ruoansulatuskanavan toksisuudelle.65 On todennäköistä, että lääke erittyy suolistoon, jossa suolistobakteerit deaminoivat flukitosiinia ja se imeytyy uudelleen 5-fluorourasiilina.66
Flukitosiinilla on suotuisa vaikutus potilailla, joilla on kryptokokkoosi,67 kandidiaasi ja kromoblastomykoosi. Se ei ole valintalääke mihinkään infektioon, koska (1) sen kliininen teho kahdessa ensimmäisessä mykoosissa on huonompi kuin amfoterisiini B:n, (2) primaarinen lääkeresistenssi ei ole harvinaista Candida-infektiossa ja (3) sekundaarinen lääkeresistenssi on yleistä kryptokokkoosissa ja kromoblastomykoosissa.
Flucytosiini ja amfoterisiini B ovat vaikutuksiltaan vähintään additiivisia in vitro ja hiirissä, jotka on infektoitu kokeellisesti herkillä Candida- ja Cryptococcus-isolaateilla. Flukitosiini mahdollisti pienemmän amfoterisiini B:n annoksen käytön saman terapeuttisen vaikutuksen saavuttamiseksi, ja amfoterisiini B esti sekundaarisen lääkeresistenssin syntymisen. Samat edut on vahvistettu kahdessa suuressa monikeskustutkimuksessa, jotka tehtiin HIV:tä edeltävällä aikakaudella kryptokokkimeningiitistä.68 Nykyinen suositus, jonka mukaan hankittua immuunipuutosoireyhtymää (aids) ja kryptokokkimeningiittiä sairastaville potilaille olisi lisättävä flukitosiinia kahden ensimmäisen viikon aikana, kun he saavat amfoterisiini B:tä suonensisäisesti69 , perustui alun perin näihin tietoihin ja retrospektiiviseen analyysiin.70 Myöhemmin 64 potilasta käsittävässä satunnaistetussa nelihaaraisessa tutkimuksessa osoitettiin, että amfoterisiini B:n deoksisikolaatin (0,7 mg/kg/vrk) ja flukosiinin (100 mg/kg/vrk) yhdistelmällä saatiin aikaan nopeampi aivoselkäydinnesteen sterilisaatio kuin amfoterisiini B:n yhdistelmällä yksinään tai yhdessä flukonatsolin kanssa, mutta se ei parantanut kuolleisuutta.71 Tarkkailutiedot 208 potilaan kokemuksesta osoittivat niin ikään, että tämän yhdistelmän epäonnistumisprosentti oli alhaisin.72 Kokemukset kandidiaasista ovat edelleen rajalliset.73 Aspergillusta saadut tulokset ovat ristiriitaisia, eikä yhdistelmä ole koskaan osoittautunut paremmaksi kuin optimaalinen annos amfoterisiini B:tä yksinään.74,75
Flucytosiinia on vaikeampi hallita potilailla, joilla on heikentynyt luuydinreservi. Leukopeniaa ja ripulia on vaikea hallita aids-potilailla, samoin kuin leukopeniaa ja trombosytopeniaa luuydinsiirron jälkeen olevilla potilailla tai potilailla, joilla on leukemia tai muu hematologinen maligniteetti. Suun kautta annettavaa flukosiinia ei ehkä voida luotettavasti antaa potilaille, jotka ovat sekavia tai oksentelevat. IV-flukitosiinia ei ole enää saatavilla Yhdysvalloissa, mutta sitä käytetään samalla annoksella kuin kapselimuotoista valmistetta. Ripulin tai leukopenian esiintyvyys ei ole pienempi laskimonsisäisessä annostelussa.
Flukosiiniresistenssiä on esiintynyt, joskin harvoin, yhdistelmähoidon aikana. Yhdistelmän käyttöön tällaisilla potilailla liittyy toksisuuden riski ilman näyttöä siitä, että flukitosiini lisää terapeuttista vaikutusta. Aina kun flukitosiinilla hoidetaan potilasta, joka on aiemmin saanut kyseistä lääkettä, isolaatista on testattava herkkyys. Useimmissa laboratorioissa MIC-arvo 20 µg/ml tai vähemmän katsotaan herkäksi.