Frontiers in Neurology

Introduction

Transverse sinus stenosis on yleinen aivojen magneettikuvauslöydös kroonista migreeniä ja kroonista jännitystyyppistä päänsärkyä sairastavilla potilailla kliinisessä tutkimuskäytännössä, vaikkakin muutamissa tutkimuksissa sitä on arvioitu systemaattisesti (1-4). Aiemmin raportoitu transversaalisen sinusstenoosin esiintyvyys vaihtelee 9 %:sta kroonisten jännitystyyppipotilaiden sarjassa 92,8 %:iin 44:llä refraktorisella kroonisella migreenipotilaalla (1, 3). Poikittaisen sinusstenoosin tutkimisen tärkeys näillä potilailla, erityisesti silloin, kun he eivät reagoi lääkehoitoon, johtuu tarpeesta sulkea pois idiopaattinen kallonsisäinen hypertensio ilman papillaarista turvotusta (idiopathic intracranial hypertension without papilledema, IIHWOP). IIHWOP:n aiheuttama päänsärky voi muistuttaa kroonista migreeniä tai kroonista jännitystyyppistä päänsärkyä, ja niiden erottaminen voi olla kliinisesti vaikeaa (5, 6). IIHWOP-diagnoosiin voi viitata kohonneen aivo-selkäydinnesteen (CSF) avautumispaineen lisäksi myös vähintään kolme seuraavista neurokuvantamislöydöksistä: tyhjä sella, perioptisen subaraknoidaalitilan pullistuma, jossa on tai ei ole kieroutunutta näköhermoa, takimmaisen skleran litistyminen ja poikittaisen laskimosinuksen ahtauma (taulukko 1) (7). Näistä radiologisista piirteistä poikittainen sinusstenoosi on hyväksytty herkimmäksi diagnoosin tunnusmerkiksi, sillä sen herkkyys on 84,4 % ja spesifisyys 94,9 % (95 % CI, 91,7-96,9 %) (8). Vaikka aiemmin on raportoitu mahdollisesta kaksisuuntaisesta korrelaatiosta poikittaissinusstenoosin ja IIHWOP:n välillä (9), poikittaissinusstenoosin merkitys päänsärkypotilailla on edelleen kiistanalainen. Lisäksi poikittaissinusstenoosia voi esiintyä myös noin kolmanneksella väestöstä (10, 11). Itse asiassa 31 prosentilla sadasta ihmisestä, joilla oli normaalit MR-kuvantamislöydökset, oli magneettiresonanssivenografiassa (MRV) näyttöä poikittaisesta virtausaukosta (10). Äskettäin CT-angiografiaa käyttäen poikittaisen sinusstenoosin esiintyvyys oli 38 % 355 peräkkäisellä ”terveellä” henkilöllä (11).

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää sinusstenoosin kliininen yleisyys ja diagnostinen merkitys MRV:ssä kallonsisäistä hypertensiota sairastavien potilaiden tunnistamiseksi kroonista migreeniä ja kroonista jännitystyyppistä päänsärkyä sairastavien potilaiden joukosta, jotka ovat vastustuskykyisiä ennaltaehkäiseville hoidoille.

Materiaalit ja menetelmät

Tulostavoitteet

Tutkimuksen ensisijaisena päätetapahtumana oli analysoida poikittaisen sinusstenoosin esiintymistiheyttä sarjassa peräkkäisiä refraktorisia kroonisia päänsärkypotilaita (krooninen migreeni ja krooninen jännitystyyppinen päänsärky).

Toissijaisena päätetapahtumana oli arvioida poikittaisen sinusstenoosin ja CSF:n avautumispaineen välistä korrelaatiota kallonsisäistä hypertensiota sairastavien potilaiden tunnistamiseksi ja arvioida muutoksia poikittaisessa sinusstenoosissa CSF:n poistamisen jälkeen.

Pöytäkirjan standardihyväksynnät ja potilaiden suostumukset

Tämä prospektiivinen tutkimus toteutettiin hyvän kliinisen käytännön periaatteiden mukaisesti, ja Bolognan paikallisen terveydenhuollon paikallinen eettinen komitea hyväksyi tutkimussuunnitelman (nro 12017/CE). Kaikki potilaat antoivat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksensa tutkimukseen osallistumiselle.

Osallistujat

Neljällekymmenelle potilaalle, joilla oli refraktorinen krooninen päänsärky (krooninen migreeni ja krooninen jännitystyyppinen päänsärky), tehtiin prospektiivisesti MRV-kuvaus IRCCS-instituutin neurologisten tieteiden tertiäärisessä päänsärkykeskuksessa Bolognassa Italiassa syyskuusta 2013 helmikuuhun 2016 osana aiempaa tutkimusta (12). Päänsärkytyypin diagnoosi asetettiin kansainvälisen päänsärkytautien luokituksen 3 beta-version kriteerien mukaisesti ja vahvistettiin myös uuden kansainvälisen päänsärkytautien luokituksen 3 version kriteerien mukaisesti (13, 14). Refraktäärisyys määriteltiin vähintään kolmen ennaltaehkäisevän hoitokokeilun epäonnistumiseksi riittävillä annoksilla ja vähintään yhdeksi vieroitusyritykseksi, jos kyseessä oli lääkkeiden liikakäyttö. Riittämätön vaste määriteltiin siten, että kliinisesti merkittävää parannusta ei saavutettu vähintään kolmen kuukauden hoidon jälkeen vakiintuneella annoksella, jota pidettiin sopivana migreenin tai jännitystyypin ehkäisyyn hyväksyttyjen ohjeiden mukaan (15, 16). Kuten aiemmin on raportoitu, yksityiskohtaiset tiedot päänsäryn kliinisistä piirteistä ja siihen liittyvistä oireista mahdollisista liitännäissairauksista ja samanaikaisesta lääkityksestä kerättiin kasvokkain tehtävillä strukturoiduilla haastatteluilla (12).

Tutkimusprotokolla

Tässä prospektiivisessa tutkimuksessa kullekin potilaalle tehtiin MRV ennen aivoselkäydinnesteen avautumispaineen mittausta. Täydelliset yksityiskohdat lumbaalipunktiomenettelystä ja tuloksista kuvattiin yksityiskohtaisesti toisaalla (12). Lyhyesti sanottuna aiempien havaintojen mukaan, jotka viittaavat siihen, että CSF:n poisto voi johtaa kroonisen migreenin pysyvään remissioon, suoritimme CSF:n poiston potilailla, joiden avautumispainearvot olivat yli 200 mmH2O: kallonsisäisen paineen mittaukset toistettiin 2 ml:n välein poistettua CSF:ää ~100 mmH2O:aan asti (3, 12). Löysimme 9 potilasta 40:stä (22,5 %), joiden avautumispaine oli >200 mmH2O, kahdella heistä yli 250 mmH2O (12). Jokainen potilas, jonka avautumispaine oli >200, toisti MRV-tutkimuksen 1 kuukausi CSF:n poistamisen jälkeen neurokuvantamislöydösten muutosten arvioimiseksi.

Tutkimushenkilöt tutkittiin 3T-MR-järjestelmällä (Signa 3T GE), jossa oli kahdeksankanavainen brain array -kela. Kaikkiin tutkimuksiin sisältyi T1- ja T2-painotteisia sekvenssejä ja MRV-tutkimuksia. MRV-tutkimukset suoritettiin käyttämällä kaksiulotteista valoaikasekvenssiä, joka hankittiin koronaalitasossa, ja kolmiulotteista kontrastivahvistettua ultranopeaa gradientti-echo-angiografista sekvenssiä, jossa k-avaruuden keräys on järjestetty elliptisesti keskitetysti (Time Resolved Imaging of Contrast Kinetics). Time Resolved Imaging of Contrast Kinetics -tekniikan aikaresolvoitu kuvantaminen tapahtui sagittaalisessa kuvatasossa ja kattoi koko pään. Laskimovaiheen oikea aikaviive laskettiin antamalla pieni 2 ml:n testibolus gadoliniumkelaattia, jota seurasi 10 ml:n bolus normaalia suolaliuosta (12). Angiografiasekvenssi otettiin sen jälkeen, kun 30 ml:n bolus gadoliniumkelaattikontrastiainetta oli ruiskutettu nopeudella 2 ml/s, jota seurasi 30 ml:n suolaliuoshuuhtelu nopeudella 2 ml/s (12).

Kaksi neuroradiologia (F.T. ja L.C.), jotka olivat sokkoutettuja potilaan kliinisille ominaisuuksille, tarkastelivat kontrastilla täydennetyn magneettiresonanssikuvantamisen (MRV:n) lähdekuvia PACS-katselutyökalulla. Sagittaaliset lähdekuvat ja uudelleenmuotoillut tilavuuskuvat, joissa käytettiin 1-2 mm:n paksuista leikkausta koronaali- ja aksiaalitasossa, sekä kolmiulotteiset maksimi-intensiteettiprojektiorekonstruktiot käytiin läpi. Verisuonten ahtauma määritettiin käyttämällä yhdistettyä konduktiopistemäärää (CCS) (17). CCS määritellään oikean ja vasemman puolen pistemäärien summana, joka on korkein stenoosin aste torakaalista distaaliseen sigmoideus sinukseen, ja joka arvioidaan asteikolla 0-4 seuraavasti: 0, epäjatkuvuus; 1, hypoplasia tai vaikea ahtauma, jonka arvioidaan olevan <25 % luumenin poikkileikkauksen halkaisijasta; 2, kohtalainen ahtauma (25-50 %); 3, lievä ahtauma (50-75 %); ja 4, merkittävää ahtaumaa ei ole havaittu (75-100 %) (17). Ahtauma määriteltiin CCS-pistemääräksi <3. Oikean ja vasemman puolen pistemäärien summasta saatiin CCS (17). Stenoosi määriteltiin myös molemminpuoliseksi, yksipuoliseksi tai puuttuvaksi. Erimielisyydet ratkaistiin konsensuksella. Sinusstenoosin aste korreloi kliinisten ominaisuuksien kanssa, mukaan lukien avautumispaine, painoindeksi (BMI) ja taudin kesto.

Arvioimme CSF:n poiston vaikutusta 1, 3 ja 6 kuukauden seurannassa. Potilaat kirjasivat kaikki päänsärkykohtaukset ja lääkehoidot kliiniseen päiväkirjaan koko tutkimusjakson ajan (12).

Tilastot

Kaikki tiedot analysoitiin SPSS-ohjelmistopaketilla (versio 21, IBM Analytics). t-testiä tai Mann-Whitneyn testiä käytettiin soveltuvin osin jatkuvien muuttujien vertailemiseen, kun taas kategoristen muuttujien kohdalla otettiin käyttöön khiin neliö testi. Tulokset ilmaistiin keskiarvona ± keskihajonta, mediaanina ja interkvartiilialueena tai prosentteina. Valittujen muuttujien välisen korrelaation voimakkuuden havaitsemiseksi käytettiin Spearmanin kaksimuuttujaista testiä. Arvoja p < 0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevinä. Moninkertaisiin vertailuihin sovellettiin Bonferronin korjausta.

Tulokset

Tutkimukset tehtiin 40 potilaalle (32 naista, 8 miestä; keski-ikä 49,4 ± 10,8; keskimääräinen BMI 26,7 ± 6,4). Kolmekymmentäyhdeksän potilasta sairasti kroonista migreeniä, ja yhdellä potilaalla oli krooninen jännitystyyppinen päänsärky ja samanaikainen episodinen migreeni. Demografiset ja kliiniset perusominaisuudet on esitetty taulukossa 2. Kaikkien potilaiden aivoparenkyymi oli normaali. Yhdeksäntoista tapauksessa (47,5 %) oli MRV-näyttöä poikittaisesta sinusstenoosista: molemminpuolinen seitsemällä potilaalla (17,5 %; CCS vaihteli välillä 1-4) ja yksipuolinen 12 tapauksessa (30 %, 11 vasemmalla puolella ja yksi vastakkaisella puolella) (CCS vaihteli välillä 4-6). Lopuissa 21:ssä MRV-tutkimuksessa (52,5 %) ei todettu poikittaista sinusstenoosia (CCS, 7 tai 8) (taulukko 2). Potilailla, joiden avautumispaine oli <200 mmH2O, ja potilailla, joiden avautumispaine oli >200 mmH2O, ei ollut tilastollisesti merkitseviä eroja demografisissa ja kliinisissä ominaisuuksissa, CCS-pisteytyksessä eikä yksi- tai molemminpuolisen stenoosin esiintymisessä tai puuttumisessa (taulukko 3). Yksityiskohtaiset tiedot poikittaissinusstenoosilöydösten jakautumisesta avautumispaineen mukaan on esitetty taulukossa 4. Kahdesta potilaasta, joiden avautumispaine oli >250 mmH2O, toisella oli molemminpuolinen sinusstenoosi ja toisella ei ollut merkkejä stenoosista. Spearmanin bivariatiivisella testillä avautumispaineen ja CCS-pisteytyksen välillä ei ollut korrelaatiota. BMI-arvoissa ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa (p = 0,616) niiden ryhmien välillä, joilla ei ollut stenoosia (keskiarvo 25,85; SD 5,90), yksipuolinen (keskiarvo 27,92; SD 7,11) tai molemminpuolinen (keskiarvo 27,44; SD 7,29). BMI:n ja taudin keston välillä ei myöskään havaittu yhteyttä. Neurokuvantamislöydöksissä ja CCS-pisteissä ei havaittu muutoksia neurokuvantamisessa niillä yhdeksällä potilaalla, joiden avautumispaine oli >200 mmH2O 1 kuukauden kuluttua CSF:n poistosta. Yhden kuukauden seurantakäynnillä seitsemän yhdeksästä potilaasta ilmoitti kliinisen tilan parantuneen vieroituksen jälkeen. CSF:n poiston vaikutus päänsärkyyn 6 kuukauden seurantaan asti on lyhyesti raportoitu taulukossa 5 ja yksityiskohtaisesti myös muualla (12).

Keskustelu

Tutkimuksessamme havaitsimme poikittaisen sinusstenoosin suhteellisen suuren esiintymistiheyden (47,5 %) kroonisessa päänsäryssä (krooninen migreeni ja krooninen jännitystyyppinen päänsärky) potilailla, jotka olivat refraktaarisia ehkäiseville hoidoille. Aiemmin raportoidut transversaalisen sinusstenoosin esiintyvyys vaihtelee 9 prosentista 198 kroonista jännitystyyppistä päänsärkyä sairastavan potilaan sarjassa 92,8 prosenttiin 44:llä kroonista migreeniä sairastavalla potilaalla, jotka eivät vastanneet hoitoihin (1-4) (taulukko 6). Epäilemättä löydöksemme ovat huomattavasti pienemmät kuin aiemmin kuvatut tulokset tässä jälkimmäisessä sarjassa refraktorisia kroonisia migreenipotilaita, mutta samankaltaiset kuin sarjassa, johon kuului 83 valikoimatonta kroonista migreenipotilasta (50,6 %) (3, 4). Nämä heterogeeniset tulokset saattavat osittain selittyä sillä, että tutkimuksissa käytetty MRV-tekniikka ei ole yhdenmukainen.

Tuloksemme vahvistavat lisäksi, että kroonista migreeniä ja kroonista jännitystyyppistä päänsärkyä sairastavilla potilailla poikittaissinusstenoosi voi olla avautumispaineesta riippumatta molemminpuolinen (17,5 %:lla) tai yksipuolinen (30 %). Mielenkiintoista on, että yksipuolisen sinus transversus -stenoosin esiintyvyys näytteessämme on yhdenmukainen yleisestä väestöstä raportoidun 33 prosentin kanssa (11). Sitä vastoin bilateraalisen poikittaisen sinusstenoosin esiintyvyys (17,5 %) oli huomattavasti suurempi kuin terveillä koehenkilöillä todettu 5 % (11).

Kaiken kaikkiaan tuloksemme viittaavat siihen, että poikittaisen sinusstenoosin esiintyvyys on usein esiintyvä radiologinen piirre refraktäärisillä potilailla, vaikkakin sen merkitys on vielä tuntematon. Spekuloimme, että tämä neurokuvantamispiirre voi olla kroonisen migreenin riskitekijä tai liitännäissairaus. Päinvastoin, tätä löydöstä ei pitäisi yksinään pitää kallonsisäisen hypertension erillisenä tunnusmerkkinä kroonista migreeniä ja kroonista jännitystyyppistä päänsärkyä sairastavilla potilailla. Itse asiassa emme havainneet korrelaatiota CCS-pistemäärän ja CSF:n avautumispaineen välillä. Lisäksi sarjassamme poikittainen sinusstenoosi säilyi CSF:n poistamisen jälkeen, kuten aiemmin on raportoitu (18). Tämä on ristiriidassa viimeaikaisten todisteiden kanssa stenoosin palautuvuudesta kallonsisäisen paineen normalisoinnin jälkeen (19, 20). Emme voi sulkea pois sitä, että lopputuloksen ero voi liittyä MRV:n erilaiseen ajoitukseen vetämisen jälkeen ja hypoteesiin, jonka mukaan poikittainen sinusstenoosi on vain yksi kallonsisäiseen hypertensioon vaikuttavista tekijöistä (9, 12). Tuore retrospektiivinen tutkimus tuki tätä hypoteesia, sillä siinä raportoitiin, että millään yksittäisellä kallonsisäisen hypertension radiologisella piirteellä (poikittaissinuksen stenoosi, tyhjä sella, näköhermon tuppeen liittyvä läpimitta ja takimmaisen skleran litistyminen) ei ollut riittävää spesifisyyttä kohonneen avautumispaineen diagnosoimiseksi. Päinvastoin, minkä tahansa kolmen näistä neljästä magneettikuvauspiirteestä muodostaman yhdistelmän todettiin olevan lähes 100-prosenttisesti spesifinen ja 64-prosenttisesti herkkä kallonsisäiselle hypertensiolle (21). Näin ollen johtopäätöksenä havaintomme vahvistavat tarpeen yhdistää avautumispaine ja neuroradiologiset kriteerit IIHWOP-diagnoosin tekemiseksi.

Tämän tutkimuksen vahvuutena on, että kaikki potilaat arvioitiin peräkkäin käyttäen 3T:n magneettikuvausjärjestelmää, jossa oli optimaaliset rakenteelliset yksityiskohdat kallonsisäisestä laskimojärjestelmästä. Tutkimuksen tärkeimpiä rajoituksia ovat suhteellisen pieni otos, kontrolliryhmän puuttuminen ja CSF:n avautumispaineen mittauksen puuttuminen seurannassa. Lisäksi toteutettavuussyistä potilaille tehtiin MRV vain kerran seurannan aikana, ja ensimmäiseksi seurantakäynniksi asetettiin 1 kuukausi peruuttamisen jälkeen. Tulevia epidemiologisia tai monikeskustutkimuksia, joissa on mukana suurempi määrä tulenkestävää kroonista migreeniä ja kroonista jännitystyyppistä päänsärkyä sairastavia potilaita, tarvitaan näiden tulosten vahvistamiseksi.

Johtopäätökset

Transversaali sinusstenoosi on yleinen radiologinen löydös kroonista päänsärkyä sairastavilla potilailla, lähinnä tulenkestävässä kroonisessa migreenissä. Sen esiintyvyys kroonisesta päänsärystä kärsivillä on hieman suurempi kuin väestössä yleensä. Yksittäinen yksi- tai molemminpuolinen sinus transversus stenosis -löydös ei kuitenkaan viittaa kallonsisäiseen hypertensioon. Sitä, voiko poikittaissinusstenoosi olla kroonisen päänsäryn mahdollinen riskitekijä tai liitännäissairaus, on arvioitava laajemmissa epidemiologisissa tutkimuksissa.

Data Availability Statement

Tässä tutkimuksessa tuotetut tietokokonaisuudet ovat saatavissa pyynnöstä vastaavalta kirjoittajalta.

Eettiset periaatteet

Tutkimukset, joihin liittyi ihmisosallistujien osallistumista, on tarkastanut ja hyväksynyt Bolognan paikallisen terveydenhuoltopalvelun paikallinen eettinen toimikunta (n:o 12017/KE) Italiassa. Potilaat/osallistujat antoivat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksensa osallistua tähän tutkimukseen.

Tekijöiden panos

VF, GP, LC, FT, CL ja SC suunnittelivat tutkimuksen. VF, GP, LC, FT, CL, MM, RA ja SC hankkivat tiedot. SA-R analysoi tiedot. Kaikki kirjoittajat tulkitsivat tietoja, osallistuivat käsikirjoituksen tarkistamiseen ja lukivat ja hyväksyivät toimitetun version. VF ja SC laativat käsikirjoituksen. PC tarkisti sen kriittisesti tärkeän älyllisen sisällön osalta.

Interintäristiriita

GP on toiminut Allergan plc:n neuvoa-antavissa toimikunnissa, ja hän on saanut palkkioita puhe- tai konsulttitehtävistä Tevan ja Allergan plc:n kanssa. CL on saanut Santhera Pharmaceuticalsilta puhujapalkkioita ja matkakorvauksia kokouksista. PC on saanut palkkioita puhumisesta tai konsultoinnista Allergan Italia, AbbVie srl, Chiesi Farmaceutici, Teva, UCB Pharma S.p.A., Zambon. SC on saanut palkkioita puhe- tai konsulttitoiminnasta Tevan ja Novartisin kanssa.

Muut kirjoittajat ilmoittavat, että tutkimus on tehty ilman kaupallisia tai taloudellisia suhteita, jotka voitaisiin tulkita mahdolliseksi eturistiriidaksi.

Kiitokset

Tekijät haluavat kiittää neiti Cecilia Baroncinia, joka antoi kielellistä apua. Tämän tutkimuksen tiedot oli esitetty 17th Biennial Migraine Trust International Symposiumissa Lontoossa 6.-9.9.2018 (22).