Frontiers in Veterinary Science

Introduction

Tämä tapausraportti kuvaa 9-vuotiasta kastroitua urosta, 6,2 kg painavaa amerikkalaista kotimaista lyhytkarvaista kissaa, jolle kehittyi Heinz-ruumiin anemiaa ja joka sai kliinisiä merkkejä uneliaisuudesta sekä vähentyneestä ruokahalusta ja aktiivisuudesta 12:n propofol-anestesian jälkeen. Kissa toimitettiin Texas A&M College of Veterinary Medicine & Biomedical Sciences -eläinlääketieteelliseen tiedekuntaan aiemmin diagnosoidun fibrosarkooman sädehoitoa varten, ja sillä todettiin sydämen sivuääni ja useita verikokeiden poikkeavuuksia. 12 propofol-nukutuksen jälkeen kissa muuttui masentuneeksi, vaisuksi ja ruokahaluttomaksi, ja hematologiassa todettiin anemia (pakattu solutilavuus 22 %; vertailuväli 24-45 %; hemoglobiini 7,6 g/dl; RI 8,0-15,0 g/dl), ja 25-50 % punasoluista sisälsi Heinzin ruumiita. Kun anestesian induktioprotokollaa muutettiin propofolia lukuun ottamatta, kissan kliininen tila alkoi parantua 3-5 päivän kuluessa. Viikon kuluttua propofolin käytön lopettamisesta PCV oli 30 % ja kliiniset oireet olivat hävinneet. Aiemmissa julkaisuissa on todettu Heinzin kappaleiden muodostumista kissoilla toistuvien propofoli-induktioiden jälkeen, mutta niissä on todettu, että sillä ei ole kliinistä merkitystä, eikä yhdessäkään julkaisussa ole esitetty Heinzin kappaleiden häviämistä koskevaa seurantaa (1, 2). Propofoli on yksi yleisimmin käytetyistä anestesian induktiolääkkeistä toistuvissa anestesioissa, koska sen induktio on sujuva ja toipuminen nopeaa. Tämä tapausselostus osoittaa, että joillakin yksittäisillä kissoilla propofolin toistuva käyttö anestesian induktioon voi johtaa Heinzin kappaleen anemiaan, johon liittyy kliinisesti merkityksellisiä oireita, ja sen pitäisi olla poissuljettu vaihtoehto näissä tilanteissa. Se tarjoaa myös aikajanan kliiniselle toipumiselle sen jälkeen, kun propofolin käyttö anestesian induktiossa on lopetettu.

Tapauksen kuvaus

Yhdeksänvuotias kastroitu uros, 6,2 kg:n painoinen amerikkalainen kotimainen lyhytkarvainen lyhytkarvainen kissa esiteltiin Teksasin eläinlääketieteellisen korkeakoulun & biolääketieteelliselle tiedekunnalle (Texasin eläinlääketieteellinen korkeakoulu & Biomedical Sciences) sädehoitoon, joka kohdistui vasemmanpuoleisen lateraalisen rintakehän aiemmin diagnosoituun fibrosarkoomaan. Kasvain oli poistettu 2 kuukautta aiemmin, ja histopatologisessa tutkimuksessa se todettiin keskitason fibrosarkoomaksi. Kuukausi leikkauksen jälkeen todettiin ihonalainen kyhmy rintakehän parantuneen leikkausviiltoarven alla, ja sen oletettiin olevan kasvaimen uusiutuma.

Esittelyssä potilas oli kirkas, valpas ja yhteistyökykyinen, ja hänellä oli asteen 2/6 parasternaalinen systolinen sydämen sivuääni, 5 cm:n pituinen parantunut arpi ja 1 cm:n pituinen ihonalainen kiinteä kyhmy arven kaudaalisessa päässä. Täydellinen verenkuva (CBC) osoitti, että pakattu solutilavuus (PCV) oli 38 % (vertailuväli 24-45 %), trombosytopeniaa (verihiutaleet, 48 000/μl; RI 300 000-800 000; 2+ clumping], lymfopenia (lymfosyytit, 645/μl; RI 1 500-7 000), ja verikokeessa todettiin lievää poikilosytoosia, anisosytoosia, keratosytoosia, trombosytopeniaa ja merkittävää (3+) ekinosytoosia (taulukko 1). Seerumin kemiallisiin poikkeavuuksiin kuuluivat hypofosfatemia (fosfori, 3,0 mg/dl; RI, 3,8-7,5) ja hyperlaktatemia (laktaatti, 35,8 mg/dl; RI, 5,4-15,3). CBC ja seerumin kemia arvioitiin Texas A&M College of Veterinary Medicine & Biomedical Sciences -yliopiston kliinisen patologian laboratoriossa, ja ne luettiin laillistetun kliinisen patologin toimesta. Lähettävän klinikan suorittaman kasvaimen poiston jälkeen potilaalle kehittyi vakava leikkauksen jälkeinen verenvuoto, joka johtui todennäköisesti lipsahtaneesta verisuoniligatuurista ja joka vaati sairaalahoitoa ja verensiirtoa. Verenkuvan ja seerumin kemian poikkeavuudet arvioitiin tämän aikaisemman tapahtuman valossa. Kohtalainen trombosytopenia johtui tämän äskettäisen akuutin postoperatiivisen verenvuodon aiheuttamasta kulutuksesta ja 2+ hyytymisestä. Tämä vahvistui, kun verihiutaleiden määrä jatkoi nousuaan seuraavien viikkojen aikana. Lymfopenia oli lievää, ja sen katsottiin liittyvän stressireaktioon, koska kissa oli vastustuskykyinen pidättelyä ja verenottoa kohtaan (3). Fosfaattiarvo oli laboratoriossamme matala, mutta sitä pidettiin joidenkin referenssien mukaan vaihteluvälin sisällä (3). Hypofosfatemia voi johtua lisääntyneestä virtsahäviöstä, vähentyneestä imeytymisestä tai solunulkoisesta siirtymästä. Transsolulaarinen siirtymä voi ilmetä seerumin pH:n muuttuessa (diabeettinen ketoasidoosi, hengitysalkaloosi) ja insuliinin antamisen yhteydessä. Todennäköisimmät syyt tässä kissassa ovat hengitysalkaloosi, koska kissa oli vastustuskykyinen pidättämiselle ja verinäytteenotolle, tai imeytymishäiriö geriatrisen ikänsä vuoksi. Lievää hypofosfatemiaa ilman hyperkalsemiaa pidetään kliinisesti merkityksettömänä (3). Hyperlaktatemiaa havaitaan pääasiassa kudoksen hypoperfuusion yhteydessä, mutta sitä voi esiintyä myös kepaalinäytteissä, verinäytteissä, joiden käsittely on viivästynyt, tai potilailla, jotka kamppailevat merkittävästi verinäytteenoton aikana tai juuri ennen sitä (3). Tutkimuksissa on havaittu jopa nelinkertainen nousu kissoilla, jotka ovat joutuneet 5 minuutin kamppailun kohteeksi ja joiden keskimääräinen laktatemia on 64 mg/dl (4). Tämä kissa oli melko vastustuskykyinen, ja sille tehtiin lääkärintarkastus ennen verinäytteenottoa. Fyysisessä tutkimuksessa ei havaittu merkkejä hypoperfuusiosta. Eläinkardiologin suorittamassa kaikukardiografiassa todettiin basilaariseinämän kohdalla fokaalinen paksuuntuminen, joka tulkittiin vasemman eteisen normaalin koon perusteella hypertrofisen obstruktiivisen kardiomyopatian varhaiseksi ilmenemismuodoksi. Onkologisista hoitovaihtoehdoista keskusteltiin, ja valittiin sädehoito, jota seurasi laaja kirurginen poisto. Sädehoitoprotokollaksi määrättiin 20 päivittäistä fraktiota (maanantaista perjantaihin neljän viikon ajan) spiraalisella TomoTherapy-laitteella (TomoTherapy Inc., Madison, WI). Kissa palaisi kotiin omistajien kanssa joka ilta hoidon jälkeen ja viikonloppuisin.

TAULUKKO 1. Hematologiset muutokset, jotka havaittiin 9-vuotiaalla kissalla toistuvan propofolilla tehdyn anestesian aikana.

CT-kuvantamista ja säteilysuunnittelua varten kissalle annettiin esilääkityksenä metadonia (0,2 mg/kg IV), ja yleisanestesia käynnistettiin alfaksalonilla (1,3 mg/kg) ja midatsolaamilla (0,2 mg/kg IV). Kissa intuboitiin ja anestesia ylläpidettiin sevofluraanilla 100-prosenttisessa hapessa. Anestesia sujui ongelmitta, mutta herättyään kissa muuttui hyvin dysforiseksi, yritti väkisin irrottaa suonikatetrin sidettä ja oli aggressiivinen, kun sitä koskettiin, 30-45 minuutin ajan. Vaikka esilääkitys vaihdettiin butorfanoliin ja sitten deksmedetomidiiniin, kissa jatkoi anestesian jälkeistä toipumista, jota ei voitu hyväksyä. Siksi alfaksaloni päätettiin jättää pois anestesian induktioprotokollasta.

Neljättä anestesiatapahtumaa varten kissalle annettiin esilääkityksenä deksmedetomidiinia (2 mcg/kg IV), ja anestesia indusoitiin teholle propofolilla (Propoflo® 10 mg/ml; 4,3 mg/kg IV). Kissa intuboitiin ja anestesia ylläpidettiin sevofluraanilla 100-prosenttisessa hapessa. Toipuminen sujui ongelmitta, ja tämä protokolla toistettiin seuraavien 11 hoidon yhteydessä. Propofoliannos vaihteli 3,2-6,4 mg/kg, ja anestesian induktioon käytettiin 12 hoidon aikana yhteensä 387 mg (62,4 mg/kg). Keskimääräinen anestesian ylläpitoaika sevofluraani-inhalaatiolla oli 32 minuuttia. Viikon 3 lopussa määrättiin prednisolonia (0,2 mg/kg q24 h PO, ja sitä vähennettiin 7 päivän kuluessa q48 h:iin) tulehduskipulääkkeeksi, koska omistajat olivat huolissaan hieman heikentyneestä ruokahalusta ja lievästä tulehduksesta sädehoitokohdassa.

Pakattujen solujen tilavuus kolmen ensimmäisen hoitoviikon aikana oli vaihdellut 36-43 %:n välillä (taulukko 1). Seerumin kemiallisiin poikkeavuuksiin kuuluivat hyperlaktatemia, joka vaihteli välillä 24,5-27,7 mg/dl (RI 5,4-15,3 mg/dl), ja kohonnut ALT-aktiivisuus, joka vaihteli välillä 54-101 U/L (RI 26-84 U/L). Kissa säilytti normaalin aktiivisuustason ja ruokahalun kotona viikon 3 loppuun asti, jolloin ruokahalu alkoi vähentyä. Fyysinen tutkimus osoitti tyypillisesti valoisaa ja vireää kissaa, joka oli kohtalaisen vastustuskykyinen ja äänekäs käsittelyssä. Viikon 4 maanantaina tapahtuneessa esittelyssä omistajat kuitenkin ilmoittivat huomattavasta vaisuudesta ja ruokahalun huomattavasta vähenemisestä viikonlopun aikana. Fyysisessä tutkimuksessa havaittiin rauhallinen käytös ja vähentynyt aktiivisuus. Verenkuvasta ilmeni, että pakattujen solujen määrä oli 22 % ja hemoglobiinipitoisuus 7,6 g/dl (RI, 8-15 g/dl). Veren preparaattimikroskopiassa todettiin, että ~25-50 %:ssa verisoluista oli Heinzin ruumiita (3+), poikilosytoosia (1+), lievää rouleaux’ta, lievää anisosytoosia ja ekinosyyttejä (2+) (kuva 1). Seerumikemia oli merkityksetön, laktaatti 11,5 mg/dl ja ALT 80 U/l. Anemian ja Heinz-kappaleiden epäiltiin johtuvan edellisen kolmen viikon aikana toistuvista propofoliannoksista, ja anestesia peruttiin kyseiseltä päivältä.

KUVA 1. Anemia ja Heinz-kappaleet. 100-kertaisella suurennoksella suurennettu verinäyte, jossa näkyy punasoluja, joissa on Heinzin ruumiita, kissalla toistuvan propofolin annon jälkeen. Heinzin kappaleet merkitty nuolilla.

Pakattujen solujen määrä ei ollut seuraavana päivänä enää pienentynyt (23 %), joten sädehoitoja jatkettiin, mutta anestesiaprotokollaa muutettiin siten, että anestesian induktiota varten käytettiin midatsolaamia (0,2 mg/kg IV) ja ketamiinia titrattuna vaikutuksen mukaan (6 mg/kg IV). Toipuminen oli kuitenkin epätyydyttävää, sillä esiintyi voimakasta ataksiaa, ruokahaluttomuutta ja pitkäkestoista sedaatiota. Intubaatioon tarvittavan suuren ketamiiniannoksen, huonon toipumisen ja tämän kissan HCM:n aiheuttaman huolen vuoksi nukutusprotokollaa muutettiin uudelleen jäljellä olevien hoitojen osalta. Sedaatiota varten annettiin deksmedetomidiinia (1 mcg/kg IV), minkä jälkeen indusoitiin sevofluraanikammiossa, intuboitiin ja ylläpidettiin sevofluraania hapessa. Omistajat havaitsivat lievää paranemista aktiivisuudessa ja ruokahalussa viikon 4 kolmantena päivänä alkaen (5 päivää viimeisen propofoliannoksen jälkeen), ja paraneminen jatkui viikonlopun ajan.

Säteilyhoidon väliin jäämisen vuoksi hoito ulottui viidennelle viikolle. Pakattu solutilavuus viikon 5 päivänä 1 oli 30 %, ja siinä oli 30 100 retikulosyyttiä. Verikokeessa näkyi kohtalaista anisosytoosia ja ekinosyyttejä (1+) ilman mainintaa Heinzin kappaleista. Seerumikemia oli merkityksetön, laktaatti 11,5 mg/dl ja hieman kohonnut ALT-aktiivisuus (136 U/L). Kissan ruokahalu ja aktiivisuus palautuivat normaaliksi omistajien mukaan viikonlopun aikana. Fyysisessä tutkimuksessa havaittiin valoisaa, valpas kissaa, joka osoitti jälleen kerran jonkin verran vastarintaa ja ääntelyä käsittelyn yhteydessä.

Uusitarkastuksessa 2 viikkoa viimeisen sädehoidon jälkeen pakattujen solujen tilavuus oli 38 % (taulukko 1), ja siinä oli lievää rouleauxia, lievää anisosytoosia, <0,50 % retikulosyyttejä eikä mainintaa Heinzin kappaleista. Seerumin kemiallisiin poikkeavuuksiin kuuluivat hyperlaktatemia (29 mg/dl) ja kohonnut ALT-aktiivisuus (88 U/L).

Keskustelu

Heinzin kappaleet ovat sulkeumia, jotka muodostuvat erytrosyyttien sisälle hemoglobiinimolekyylin globiiniosan hapettumisvaurion seurauksena. Hapetusvaurio johtaa hemoglobiinin denaturoitumiseen ja saostumiseen, minkä jälkeen saostuneet molekyylit sitoutuvat erytrosyyttikalvon sisäpintaan. Heinz-kappaleen kehittyminen voi johtaa vaurioituneiden erytrosyyttien ennenaikaiseen fagosytoosiin, mistä seuraa hemolyyttinen anemia. Kissan punasoluissa on suhteellisen paljon hapettavia sulfhydryyliryhmiä, joten ne ovat erityisen alttiita Heinz-kappaleiden muodostumiselle yhdessä hapettumisvaurioiden kanssa. Koska glukuronidikonjugaatio on suhteellisen puutteellista, ne pystyvät myös heikommin puolustautumaan hapettumisvaurioilta. Lisäksi kissan ei-sinusoidinen perna ei suodata Heinz-kappaleen punasoluja tehokkaasti (5). Kissojen hapettumisen ja Heinz-kappaleiden muodostumisen syitä voivat olla diabetes mellitus, lymfooma, kilpirauhasen liikatoiminta, geneettiset entsyymihäiriöt, toksiinit, lääkkeet ja kivennäisaineiden puute. Koska Heinz-kappaleen anemia muodostui toistuvan anestesian jälkeen ja koska lymfoomaa, diabetesta tai kilpirauhasen liikatoimintaa tukevaa diagnostiikkaa ei ollut; oletimme, että tämän kissan anemia johtui toistuvasta propofolin antamisesta. Heinz-ruumiin muodostuminen on hyvin tunnettu löydös toistuvien propofoliin induktioiden jälkeen kissoilla (1, 2, 6).

Monissa tutkimuksissa on julkaistu useita tutkimuksia, joissa on tutkittu toistuvan anestesiainduktion vaikutusta propofolilla tai induktiolla ja propofolin CRI:llä kissoilla. Useimmissa tutkimuksissa on todettu, että toistuva anestesian induktio propofolilla kissoilla voi aiheuttaa lievää Heinz-kappaleen tuotantoa, mutta ei kliinisiä oireita, eikä sillä siksi ole juurikaan kliinistä merkitystä. Tutkimus, johon sisältyi CRI, lopetettiin kuitenkin ennenaikaisesti merkittävien kliinisten oireiden vuoksi. Ero näiden tutkimustulosten välillä saattaa liittyä kokonaisannokseen, jonka kissat saivat tutkimuksen keston aikana.

Matthews’n tutkimuksessa, jossa käytettiin 10 mg/kg:n annosta propofolia kolmena peräkkäisenä päivänä 10 kissalla, havaittiin Heinzin kappaleiden määrän lievä lisääntyminen 1+:aan (<5 %), mutta tätä pidettiin kliinisesti merkityksettömänä (6). Bleyn tutkimuksessa 13 kissalle annettiin 6,3 mg/kg propofolia päivittäin viitenä peräkkäisenä päivänä. Tässä ensimmäisessä ryhmässä ei havaittu kliinisesti merkittävää hematokriitti- tai hemoglobiinipitoisuuksien laskua. Toiselle 24 kissan ryhmälle annettiin 4,7 mg/kg propofolia 12 kertaa 19 päivän aikana, yhteensä 56,4 mg/kg. Tämä toinen ryhmä osoitti tilastollisesti merkitsevää laskua näissä parametreissa hoidon 6 ja 12 jälkeen lähtötilanteesta. Molemmissa ryhmissä havaittiin myös vähän Heinzin ruumiita. Kirjoittajat päättelivät kuitenkin jälleen, että ”toistuva propofoliin liittyvä lyhytkestoinen anestesia ei johda kliinisesti merkityksellisiin hematologisiin muutoksiin kissoilla, joille annetaan lyhytkestoista sädehoitoa.” (2)

Andressin tutkimuksessa kuusi kissaa sai induktioksi propofolia ja lisäksi CRI:n propofolia. Kissat saivat toistuvia induktioannoksia (6 mg/kg IV) sekä propofolin CRI:tä (0,2-0,3 mg/kg/min 30 minuutin ajan) enintään 7 peräkkäisenä päivänä. Tässä tutkimuksessa ei havaittu hemolyysiä tai anemiaa yhdelläkään kissalla, mutta toipumisaika pidentyi ~25 minuutilla päivän 2 jälkeen, kliinisiä merkkejä huonovointisuudesta, anoreksiasta ja/tai ripulista päivinä 5, 6 ja/tai 7, lisääntynyttä Heinzin kappaleen muodostumista jopa 22-31 %:iin päivänä 7 ja kasvojen turvotusta kahdella kissalla (1). Andress kommentoi tutkimuksessaan, että Heinz-kappaleiden muodostuminen lisääntyi merkittävästi päivänä 4, mikä korreloi 40-60 mg/kg:n kokonaisannoksen kanssa, joka oli samankaltainen kuin tässä tapausselostuksessa kissalla havaittu. Vaikka tässä tutkimuksessa ei havaittu hemolyyttistä anemiaa, punasoluparametreja ei mitattu propofolin käytön lopettamisen jälkeen. Punasolujen eliniän lyhenemistä Heinzin kappaleen muodostumisen seurauksena ja siitä johtuvaa regeneratiivista anemiaa ei ehkä havaittu useisiin päiviin propofolin lopettamisen jälkeen. Missään edellä mainituista tutkimuksista ei seurattu kissoja sen jälkeen, kun propofolin käyttö oli lopetettu, jotta olisi voitu määrittää Heinzin kappaleiden häviämisen aikataulu.

Vaikka syy-yhteyttä ei voida todistaa, tämä tapausraportti viittaa siihen, että joillakin kissoilla toistuvaan propofolin antoon liittyvä Heinzin kappaleiden muodostuminen voi muuttua kliinisesti merkitykselliseksi ja aiheuttaa anemiaa ja siihen liittyviä kliinisiä oireita. Tämä saattaa liittyä kissan saaman propofolin kestoon ja kokonaisannokseen, ja se saattaa selittää aiemmissa tutkimuksissa (1, 2, 6) havaitut vaihtelut Heinz-kappaleen muodostumisessa ja anemian puuttumisen. Matthews-tutkimus kesti vain kolme päivää ja kokonaisannos oli 30 mg/kg, ja siinä havaittiin minimaalisia hematologisia muutoksia. Bley-tutkimuksessa ensimmäisessä ryhmässä annos oli pienempi, mutta sen kesto oli pidempi (6,3 mg/kg ja 5 päivää), mikä vastasi samanlaista 31,5 mg/kg:n kokonaisannosta, ja myös siinä havaittiin vähäisiä muutoksia. Toisessa ryhmässä hoidon kesto oli kuitenkin 12 hoitokertaa 19 päivän aikana, ja kokonaisannos oli 56,4 mg/kg. Tällä suuremmalla annoksella ja kestolla kissat osoittivat tilastollisesti merkitseviä muutoksia hematologisissa arvoissa, mutta ei mitään sellaista, jota kirjoittaja olisi pitänyt kliinisesti merkittävänä. Andressin tutkimuksessa havaittiin kuitenkin niin merkittäviä kliinisiä muutoksia neljän päivän kuluessa, kun kokonaisannos oli 40-60 mg/kg, että tutkimus lopetettiin ennen suunniteltua 10 päivän kestoa näiden kliinisten oireiden vakavuuden vuoksi. Nämä tutkimukset tukevat ajatusta siitä, että kertynyt kokonaisannos ja propofolin antamisen kesto saattavat olla merkittäviä tekijöitä, kun tarkastellaan propofolin antamisesta johtuvaa Heinz Body -muodostusta. Missään näistä tutkimuksista ei ollut pitkäaikaisseurantaa anemian tai Heinzin kappaleiden häviämisen havaitsemiseksi. Tämän tapausselostuksen kissassa ei tehty muita merkittäviä muutoksia tänä aikana, ja sädehoitoa jatkettiin vain yhden päivän viiveellä, joten uskomme, että hematologisen ja kliinisen tilan paraneminen liittyy suoraan propofolin antamisen lopettamiseen. Raportoimme myös, että neljän päivän kuluessa viimeisestä propofolin annostelusta kliiniset oireet paranivat ja korjaantuivat täysin yhden viikon kuluessa propofolin annostelun lopettamisesta. Toistuvasta propofolin annostelusta johtuva Heinz-kehon anemia voi siis olla kliinisesti merkityksellinen, ja se saattaa vaatia protokollan muuttamista tietyillä kissoilla. Kokonaisannos, joka hoidon keston aikana ylittää 40 mg/kg, saattaa olla yksi Heinzin kappaleen muodostumiseen vaikuttava tekijä. Myös propofolin antamisen lopettaminen voi ratkaista Heinz-kappaleen anemian niinkin lyhyessä ajassa kuin 4-7 päivässä.

Tietojen saatavuutta koskeva lausunto

Tutkimuksessa esitetyt alkuperäiset artikkelit sisältyvät artikkeliin/täydentävään aineistoon, lisätietoja voi tiedustella vastaavalta kirjoittajalta/ vastaavilta kirjoittajilta.

Eettinen lausunto

Omistajilta saatiin suostumus ennen tämän tapausselostuksen kirjoittamista ja toimittamista.

Tekijän panos

CB avusti tapauksen hoidossa ja kirjoitti käsikirjoituksen. LS vastasi tapauksen ensisijaisesta kliinisestä hoidosta. CA osallistui tapauksen kliiniseen patologiaan ja kirjoitti käsikirjoituksen osat. Kaikki kirjoittajat tarkastelivat kriittisesti ja hyväksyivät käsikirjoituksen lopullisen version.

Erityisintressiristiriita

Tekijät ilmoittavat, että tutkimus suoritettiin ilman mitään kaupallisia tai taloudellisia suhteita, jotka voitaisiin tulkita mahdolliseksi eturistiriidaksi.

.