Abstract
Interferonihoitoon liittyvä autoimmuuninen kilpirauhassairaus voi ilmetä destruktiivisena kilpirauhastulehduksena, Gravesin kilpirauhasen liikatoimintana (Hyperthyreoosina) ja autoimmuunisena (usein subkliinisenä) kilpirauhasen vajaatoimintana (Hypotyreoosina), joista jälkimmäinen säilyy edelleen monella potilaalla. On olemassa pelottavia raportteja yksittäisestä potilaasta, jolle on kehittynyt äärimmäinen autoimmuuninen kilpirauhassairaus, joka on aktivoitunut interferonin immunomoduloivien vaikutusten seurauksena. 60-vuotias mies sai 48 viikkoa pegyloidun interferonin ja ribaviriinin hoitoa kroonisen HCV:n hoitoon. Kuusi kuukautta hoidon jälkeen hän ilmoitti väsymyksestä, painonnoususta ja kognition hidastumisesta. Seerumin kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH) oli 58,8 mIU/L , fT4 11,1 pmol/L ja fT3 4,2 pmol/L, ja anti-TPO- (983 IU/ml ) ja anti-TG-vasta-aineet (733 U/ml ) olivat koholla. Hän aloitti tyroksiinin käytön, ja kliininen ja biokemiallinen tilanne korjaantui aluksi, mutta hänelle kehittyi 14 kuukautta myöhemmin kilpirauhasen liikatoiminnan oireita, joihin liittyi laihtumista ja vapinaa. Seerumin TSH oli <0,02 mIU/L, fT4 54,3 pmol/L ja fT3 20,2 pmol/L. TSH-reseptorin (TRAb, 4,0 U/L ), anti-TPO:n (1 163 IU/mL) ja anti-TG:n (114 U/mL) vasta-aineet olivat koholla. Teknetiumskannaus vahvisti Gravesin taudin, jossa todettiin molemminpuolinen diffuusi lisääntynyt merkkiaineen hyväksikäyttö (5,9 % ). Potilas aloitti karbimatsolihoidon 6 kuukauden ajan. Hoito lopetettiin spontaanin kliinisen ja biokemiallisen remission jälkeen (TSH 3,84 mIU/L, fT4 17 pmol/L, fT3 4,5 pmol/L ja TRAb <1 U/L). Tämä herättää tarpeen seurata potilaiden kilpirauhasen toimintaa tarkasti sekä interferonihoidon aikana että sen päättymisen jälkeen.
1. Tausta
Viittien C-virus (HCV) on tarttunut noin 3 %:lla maailman väestöstä eli 180 miljoonalla ihmisellä, ja 38-76 %:lla hepatiitin C-viruksesta on vähintään yksi maksan ulkopuolinen ilmentymä . Suuressa yhdysvaltalaisessa HCV:tä sairastavien aikuisten kohortissa pienelle mutta huomattavalle osalle kehittyy kliinisesti merkittävä autoimmuuninen kilpirauhassairaus (AITD) (korjattu HR 1,13), mikä tekee AITD:stä yleisimmän endokrinopatian HCV-potilailla .
Exogeenisen altistumisen interferonipohjaisille hoitomuodoille (IFN) tiedetään jo pitkään aiheuttavan AITD:tä. IFN:t ovat sytokiiniproteiiniperhe, jota tuottavat valkosolut, fibroblastit ja adaptiivisen immuunijärjestelmän solut. Nimensä mukaisesti ne häiritsevät muun muassa virusten replikaatiota. IFN:n pääryhmiä on kolme: alfa (α), beeta (β) ja gamma (γ). Interferoni-α:ta käytetään yleisesti sen kliinisen kyvyn vuoksi muuttaa immuunivastetta erilaisissa sairauksissa, kuten HCV:ssä ja multippeliskleroosissa. Ennen suoraan vaikuttavien viruslääkkeiden (DAA-lääkkeiden) tuloa pegyloidun IFN-α:n ja ribaviriinihoidon yhdistelmä oli edelleen kultainen standardi kroonista HCV-infektiota sairastavien potilaiden hoidossa; monissa osissa maailmaa (myös Australiassa) käytetään kuitenkin edelleen IFN-α-pohjaisia hoitoja. HCV-potilailla on raportoitu lukuisia raportteja AITD:stä nykyisen IFN-pohjaisen hoidon yhteydessä tai sen jälkeen . Kolmessa tutkimuksessa, jotka koskivat 421 potilasta, joiden vasta-aineet olivat negatiivisia ennen IFN-α-hoitoa, havaittiin anti-TPO-positiivisuutta 9,5 prosentilla potilaista, ja yli puolelle (58 %) näistä potilaista kehittyi avoin AITD. Kaiken kaikkiaan, kun yhdistetään kuuden tutkimuksen tapahtumamäärät, AITD:tä näyttää esiintyvän 2,7-10 prosentilla tai keskimäärin 6 prosentilla IFN-α-hoitoa saaneista potilaista.
Kilpirauhasen vajaatoiminta on kilpirauhasen toimintahäiriön vallitseva muoto, mutta sen esiintyvyys vaihtelee tutkimuksissa, ja se vaihtelee 66-97 prosentista tapauksista . Lisäksi yli 87 %:lla kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastavista potilaista on myös positiivinen anti-TPO-vasta-aine, mikä osoittaa, että kyseessä on autoimmuuniprosessi. Tärkeää on, että autoimmuunihypotyreoosi voi jatkua 56-59 prosentilla potilaista. Myös kilpirauhasen liikatoiminnan esiintyvyys vaihtelee eri tutkimuksissa, ja noin 25-60 prosentilla esiintyy ohimenevää tyreotoksikoosia ja lopuilla on skintigrafisia ja/tai biokemiallisia viitteitä Gravesin kilpirauhasen liikatoiminnasta, joista monet vaativat hoitoa. Sen sijaan laajassa tutkimuksessa, johon osallistui 869 IFN-α-hoitoa saavaa HCV-potilasta, raportoitiin kaksivaiheisesta kilpirauhastulehduksesta, joka oli vastuussa suurimmasta osasta AITD-tapauksista (58 %) .
Joitakin poikkeuksia lukuun ottamatta tapausselostuksia, joissa raportoitiin äärimmäisistä AITD-tapauksista yksittäisellä potilaalla IFN-α-hoidon yhteydessä, on hyvin vähän . ”Heiluva kilpirauhanen” -käsitettä havainnollistettiin kahdessa äskettäisessä tapauksessa, joissa kilpirauhastulehduksen tyypillistä kaksivaiheista mallia, aluksi TRAb-negatiivista tyrotoksikoosia ja sen jälkeen kehittynyttä kliinistä ja biokemiallista kilpirauhasen vajaatoimintaa, seurasi sitten biokemiallista ja skintigrafista näyttöä Gravesin kilpirauhasen liikatoiminnasta . Tähän mennessä on vain vähän raportteja, joissa on dokumentoitu kliinisen ja biokemiallisen hypotyreoosin kehittyminen aluksi yhdessä potilaassa, johon liittyy korkea anti-TPO-tiitteri ja jonka jälkeen kehittyy Gravesin tauti, mikä kuvaa AITD:n uutta kliinistä mallia. Tämä tapaus korostaa myös sen patofysiologisen mekanismin ymmärtämisen tärkeyttä, joka on IFN-α:han liittyvän autoimmuunisairauden arvaamattoman kulun taustalla, kuten jäljempänä käsitellään.
2. Tapauksen esittely
60-vuotias, alun perin Kiinasta kotoisin oleva mies, jolla ei ollut aiemmin todettu kilpirauhas- tai autoimmuunisairautta, sai tavanomaista 48 viikkoa kestävää pegyloidun IFN-α:n ja ribaviriinin yhdistelmää sisältävää hoitoa kroonisen HCV:n (genotyyppi 1b) hoidossa, ja hänellä oli saavutettu pitkäaikainen elimistön elimistön elimistön elimistön elimistön elimistön elimistössä. Hänellä oli kompensoitu krooninen maksasairaus, johon liittyi kirroosi (Child-Pugh A) ilman muita komplikaatioita, eikä hänellä ollut muita raportoituja lääketieteellisiä ongelmia. Hän kielsi käyttäneensä aiemmin amiodaronia, litiumia, jodia sisältäviä lääkkeitä tai lisäravinteita tai altistuneensa kontrastiaineelle. Hän oli tupakoimaton eikä käyttänyt alkoholia. Kuusi kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen hän ilmoitti väsymyksestä, 3 kg:n painonnoususta ja hidastuneesta kognitiosta rutiinikäynnillä. Hän kiisti muutokset ihossaan, hiuksissaan tai suolistotottumuksissaan. Tutkimuksessa hänen elintoimintonsa olivat normaalit. Hänen painonsa oli 78 kg ja painoindeksi 26,8 kg/m2 . Hänellä ei ollut struumaa eikä merkkejä turvotuksesta, dermopatiasta, silmäsairaudesta tai lymfadenopatiasta. Sydän-, hengitys- ja ruoansulatuskanavan tutkimukset olivat normaalit, eikä erityisesti kroonisen maksasairauden merkkejä ollut havaittavissa. Perifeerinen neurologinen tutkimus refleksit mukaan lukien oli normaali.
Serumin biokemia, mukaan lukien elektrolyytit, munuaisten toiminta ja täydellinen verenkuva olivat normaaleissa rajoissa, eikä biokemiallisia tai serologisia merkkejä dekompensoituneesta maksasairaudesta ollut. Alfa-fetoproteiini (AFP) oli normaali, 3,5 kIU/L . Hoitoa edeltävä HCV:n kvantitatiivinen RNA oli >3 000 000 IU/ml, ja sitä ei voitu havaita 6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. Äskettäinen vatsan ultraäänitutkimus osoitti radiologisesti normaalin maksan, jossa ei ollut merkkejä portaalisesta hypertensiosta tai maksavaurioista. Hänen seeruminsa kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH) ennen hoitoa oli 1,65 mIU/L ja vapaa T4 (fT4) oli normaali 14,5 pmol/L . TSH oli tarkasteluhetkellä (eli 6 kuukautta myöhemmin) 58,8 mIU/L, vapaa T4 oli 11,1 pmol/L ja vapaa T3 oli 4,2 pmol/L (kuva 1(a)). Anti-TPO (983 IU/ml, normaali <35) ja anti-TG (733 U/ml, normaali <80) vasta-aineet olivat koholla (kuva 1(b)).
(a)
(b)
(a)
(b)
Oireidensa ja autoimmuunisen kilpirauhasen vajaatoiminnan biokemiallisten todisteiden perusteella potilas sai tavanomaista tavanomaista aikuistyyroksiini-korvaushoitoa annosteltuna 100 mcg:aa päivittäin. Hänen oireensa paranivat, ja hänen kilpirauhasen vajaatoimintansa korjaantui täysin kliinisesti ja biokemiallisesti. Neljätoista kuukautta myöhemmin hän palasi seurantakäynnille ja ilmoitti kilpirauhasen liikatoiminnan oireista, joihin liittyi laihtumista, vapinaa ja sydämentykytystä. Hän oli laihtunut 5 kg. Tarkastushetkellä seerumin TSH oli suppressoitunut <0,02 mIU/L, fT4 oli kohonnut 54,3 pmol/L, fT3 20,2 pmol/L ja TRAb oli kohonnut 4,0 U/L (normaali <1,0), ja anti-TPO- (1163 IU/mL) ja anti-TG- (114 U/mL) vasta-aineita oli havaittu. Teknetiumskannauksessa todettiin molemminpuolinen diffuusi lisääntynyt merkkiaineen otto (5,9 %, normaali 0,5-3,5 %), mikä sopii Gravesin tautiin (kuva 2).
Potilaan tyroksiinihoito lopetettiin ja hän sai kilpirauhasen vastaista hoitoa karbimatsolilla 5 mg TDS. Hän lopetti hoidon omatoimisesti 6 kuukautta myöhemmin, jolloin kliininen ja biokemiallinen remissio oli sattumanvarainen. Hänen seerumin TSH-arvonsa oli 3,84 mIU/L, fT4 17 pmol/L ja fT3 4,5 pmol/L, mutta hänen anti-TPO-arvonsa oli jatkuvasti koholla, 383 IU/ml. Anti-TG 23 U/mL ja TRAb < 1 U/L olivat normaalit. Kirjoitushetkellä potilas oli kliinisesti ja biokemiallisesti edelleen euthyroidinen.
3. Pohdinta
Kilpirauhasen vajaatoiminnan kehittyminen ja sitä seurannut Basedowin tauti edustavat harvinaista ja uutta kliinistä kuvaa AITD:stä IFN-α-hoidon jälkeen. Vaikka IFN-α:aan liittyvää AITD:tä on kuvattu yli 30 vuoden ajan, immunologiset mekanismit on selvitetty vasta äskettäin . Tällä on kliinistä merkitystä monissa osissa maailmaa, myös Australiassa, jossa IFN-α-pohjaisia hoitoja käytetään edelleen kroonisen HCV-infektion hoitoon. Vaikka DAA-lääkkeistä on tulossa maailmanlaajuisesti vakiohoito, esimerkiksi HCV:n genotyypin 1 (54 prosenttia diagnosoiduista tapauksista Australian väestössä) hoitoon kuuluu viikoittainen pegyloidun IFN:n injektio, kaksi kertaa päivässä annettavat ribaviriinitabletit ja kerran päivässä otettava simepreviiritabletti (Olysio). Genotyypin 3 (37 % väestöstä) pääasiallinen hoito on viikoittaisten pegyloidun IFN-injektioiden ja päivittäisten ribaviriinitablettien yhdistelmä 26 viikon ajan. IFN-α:ta käytetään siis edelleen koko maassa ja monissa osissa maailmaa, minkä vuoksi IFN-α-hoidon haittavaikutuksilla on merkitystä hepatologeille, endokrinologeille ja perusterveydenhuollon lääkäreille.
Kroonista HCV:tä sairastavilla potilailla, jotka eivät ole saaneet aiempaa hoitoa IFN-α:lla, on jo valmiiksi immuunijärjestelmän modulaatio. Erityisesti CD4-T-solujen sytotoksista vastetta pohjustavat korkeat kiertävän interferoni-γ:n (IFN-γ) ja interleukiini-2:n (IL-2) pitoisuudet. Kun eksogeenista IFN-α:ta annetaan, CD4-T-solujen sytotoksinen aktivaatio voimistuu entisestään, ensisijaisesti Th1-välitteisen reitin kautta, ja se on vuorovaikutuksessa kilpirauhassolujen epänormaalisti ilmentyneen päähistokompatibiliteettikompleksin luokan I antigeenin pinta-ilmentymän kanssa. Lopputuloksena on apoptoosi ja kilpirauhassolujen ja kilpirauhasen follikkelien tuhoutuminen. Eksogeeninen IFN-α voi myös vaikuttaa siirtymiseen Th2-reitille, mikä voi johtaa autovasta-aineiden (esim. anti-TPO, anti-TG) kehittymiseen, mikä johtaa tyreotoksikoosiin kilpirauhasen follikkelien repeämisen ja varastoituneiden kilpirauhashormonien vapautumisen vuoksi verenkiertoon. Kilpirauhastulehdus vahvistetaan matalalla perteknetaattitutkimuksella ja positiivisilla kilpirauhasen autovasta-ainetittereillä. Tionamidit ovat tässä tilanteessa vasta-aiheisia, koska ne todennäköisesti pahentavat kilpirauhasen toimintahäiriötä, ja kortikosteroidit ovat tehottomia. Kilpirauhashormonireservin ehtymisen jälkeen voi syntyä kilpirauhasen vajaatoiminta, joka voi myöhemmin korjaantua, vaikka monet potilaat jäävätkin kilpirauhasen vajaatoimintaan. Mielenkiintoista on, että indeksipotilaallamme kehittyi alun hypotyreoosin jälkeen Gravesin tautiin sopiva autoimmuuninen kilpirauhasen liikatoiminta, johon liittyi positiivinen TRAb-vasta-ainetiitteri, T3-toksikoosi ja vahvistava skintigrafia. Se, että Gravesin tauti, jonka ajatellaan johtuvan Th2-välitteisestä stimuloivan TRAb:n tuotannosta, on paljon harvinaisempi IFN-α-hoitoa saavilla potilailla, viittaa siihen, että IFN-α aktivoi ensisijaisesti Th1-immuniteettia, mikä puolestaan johtaa näillä potilailla havaittavaan suurempaan tuhoisaan kilpirauhastulehdukseen. Tämä vastaa aiempia raportteja, joiden mukaan IFN-α:lla voi olla tukahduttavia vaikutuksia Th2-immuniteettiin, ja tukee useiden tutkimusten tuloksia, jotka osoittavat, että IFN-α-hoitoa saaneilla potilailla vallitseva AITD:n muoto on todellakin autoimmuunihypotyreoosi.
Ei tiedetä, miksi Gravesin tauti kehittyy myöhemmin, jopa IFN-α:n lopettamisen jälkeen. On ehdotettu, että geneettisesti alttiilla yksilöllä immuunijärjestelmä moduloituu edelleen Th2-mekanismin kautta, mikä johtaa TSH:ta stimuloivan immunoglobuliinin (TSI) tuotantoon . Toisin kuin kilpirauhasen vajaatoiminta tai kaksivaiheinen kilpirauhastulehdus, Gravesin tauti voi kehittyä paljon myöhemmin hoidon jälkeen, kuten indeksipotilaalla, joka sai kilpirauhasen vajaatoiminnan 9 kuukautta IFN-α-hoidon päättymisen jälkeen. Kaiken kaikkiaan IFN-α:n aiheuttama AITD voi ilmaantua jo 4 viikosta 23 kuukauteen, ja sen mediaani on 17 viikkoa IFN-α:n käytön aloittamisen jälkeen. Yhdessä tutkimuksessa ei kuitenkaan havaittu eroa kehittyneen AITD:n tyypin ja taudin puhkeamisen suhteen. Lisäksi 94 potilasta käsittävässä pienessä tutkimuksessa ei havaittu yhteyttä IFN-α-hoitoa saaneiden potilaiden AITD:n ja esihoitoa edeltävien HCV-virologisten parametrien, HCV:n genotyypin, pegyloidun IFN-α:n tai ribaviriinin kokonaisannoksen, ei-pegyloidun IFN-α:n käytön tai virologisen lopputuloksen välillä.
Riskitekijöihin, jotka liittyvät AITD:hen HCV:n IFN-α-hoidon yhteydessä, kuuluvat naissukupuoli (RR 4,4) sekä anti-TPO-vasta-aineiden esiintyminen ennen hoitoa (RR 3,9); IFN-α-hoito itsessään on kuitenkin yhdistetty anti-TPO-vasta-aineiden de novo kehittymiseen . Nainen ja korkeampi TSH-arvo ennen hoitoa olivat vahvasti yhteydessä kaksivaiheiseen kilpirauhastulehdukseen, kun taas aasialainen etnisyys ja nykyinen tupakointi pienensivät riskiä . Esikäsittelyn aikaista kilpirauhasen toimintaa voidaan käyttää ennustamaan AITD:n kehittymistä, mutta se on epäilemättä tarpeen kaikille potilaille, jotka ovat aloittamassa IFN-α-hoitoa. Vaikka selkeitä ohjeita ei olekaan, on ehdotettu, että kilpirauhasen toimintakokeet arvioidaan kuukausittain ja 6 kuukauden kuluttua IFN-α-hoidon päättymisestä . Tämän tapausselostuksen perusteella voidaan ehdottaa, että kilpirauhasen toimintakokeet arvioidaan IFN-α-hoidon jälkeen pidemmän ajan, jopa 2 vuoden ajan. Viime kädessä hoidon jälkeinen seuranta olisi yksilöitävä potilaan oireiden, henkilökohtaisen tai perheen kilpirauhassairaushistorian ja kilpirauhasen vasta-aineiden esiintymisen perusteella.
Suostumus
Potilaan suostumus hankittiin ennen tämän tapausselostuksen toimittamista.
Eriintiristiriita
Eriintiristiriitoja ei ole ilmoitettava.
Tekijöiden osuus
R. H. Bishay osallistui potilaan hoitoon, valmisteli asiakirjan ja keräsi potilastiedot ja suostumuksen. R. C. Y. Chen osallistui potilaan hoitoon valvojan roolissa ja avusti artikkelin muokkaamisessa.