Tutkimus on satunnaistettu interventionaalinen vertaileva vaiheen III tutkimus. Tutkimukseen otetaan mukaan 10000 aikuista mies- ja naispuolista potilasta, joilla on positiivinen COVID-19-diagnoosi ja jotka täyttävät alla esitetyt sisäänottokriteerit.
Isotretinoiini (13cis RA) saattaa pystyä estämään COVID 2019:n tuloa ACE2:n , AT1-proteiinin ja Ang II:n välittämän solunsisäisen kalsiumin vapautumisen alaregulaation kautta pikemminkin kuin interleukiini-6:n (IL-6) estämisen kautta, ja tästä keskustellaan seuraavassa :
SARS-COV-2:n aiheuttama COVID-19-pandemia on infektoinut yli 2000 000 ihmistä, ja se on aiheuttanut yli 150 000 kuolemaa. Keskeinen isäntäsolujen proteiini, jota tarvitaan viruksen kulkeutumiseen, on angiotensiinikonvertaasientsyymi 2 (ACE2), jonka ilmentyminen on osoitettu monissa kudoksissa, mukaan lukien keuhkojen alveolaariset epiteelisolut tyypin II solut, suun limakalvo, suolisto, sydän, munuaiset, endoteeli ja iho. ACE2:ta ilmentävät solut voivat toimia kotisoluina ja ovat alttiita SARS-CoV-2-infektiolle, koska ACE2-reseptori helpottaa viruksen soluihin pääsyä ja lisääntymistä. Eräässä tutkimuksessa osoitettiin, että potilailla, joilla on korkea verenpaine ja diabetes mellitus, voi olla suurempi riski sairastua SARS-CoV-2-infektioon, koska näitä potilaita hoidetaan usein ACE:n estäjillä (ACEI) tai angiotensiini II -tyypin I -reseptorin salpaajilla (ARB), joiden on aiemmin esitetty lisäävän ACE2:n ilmentymistä. Toisessa Sinha et al. tekemässä tutkimuksessa, jossa analysoitiin julkisesti saatavilla olevaa Connectivity Map (CMAP) -tietokokonaisuutta, joka sisälsi solulinjojen lääkehoitoa edeltäviä/jälkeisiä transkriptomiprofiileja yli 20 000 pienen molekyylin osalta, isotretinoiini oli voimakkain ACE 2 -reseptorien alasäätäjä. Toisaalta he löysivät CMAP:stä 6 lääkettä, joita tutkitaan parhaillaan kliinisissä tutkimuksissa COVID-19:n hoidossa (klorokiini, talidomidi, metyyliprednisoloni, losartaani, lopinaviiri ja ritonaviiri, osoitteesta clinicaltrials.gov), joista yksikään ei muuttanut merkittävästi ACE2:n ilmentymistä (P>0.1) Lisäksi eräässä toisessa tutkimuksessa osoitettiin, että isotretinoiini on potentiaalinen papaiinin kaltaisen proteaasin (PLpro) estäjä, joka on SARS-CoV-2 -geenien koodaama proteiini ja jota pidetään yhtenä niistä proteiineista, joihin olisi kohdistettava COVID-19-hoito suorittamalla kohdepohjainen virtuaalinen ligandiseulonta.
Edelliset tutkimukset, jotka koskivat toisiinsa liittyviä vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän koronaviruksia (SARS-CoV) ja SARS-CoV FP FP ovat osoittaneet, että kalsiumilla (Ca2+) on tärkeä rooli fusogeenisen aktiivisuuden kannalta Ca2+-sitoutumistaskun kautta, jossa on konservoituneita glutamiinihappo- (E) ja asparagiinihappojäännöksiä (D) osoittivat, että solunsisäinen Ca2+ tehostaa MERS-CoV:n WT-PP:n infektiota noin kaksinkertaisesti ja että E891 on ratkaisevan tärkeä Ca2+-vuorovaikutuksen kannalta. Elektronispinaresonanssi osoitti, että tämä tehostuminen voi johtua siitä, että Ca2+ lisää MERS-CoV FP:n fuusion kannalta merkityksellistä kalvojen järjestäytymistä. Kiehtovaa kyllä, isoterminen kalorimetriatitraus osoitti, että MERS-CoV FP sitoo yhden Ca2+ -ionin, toisin kuin SARS-CoV FP, joka sitoutuu kahteen Ca2+ -ioniin.
Angiotensiini II lisää solunsisäistä kalsiumaktiivisuutta ehjän glomeruluksen podosyyteissä. L-tyypin Ca2+-kanavan salpaaja nikardipiini ei vaikuttanut Ang II:n välittämään lisääntymiseen, ja on esitetty, että SARS-CoV-2:n sitoutuminen ACE2:een saattaa heikentää ACE2:n jäännösaktiivisuutta, mikä vinouttaa ACE/ACE2-tasapainoa kohti kohonneen angiotensiini II:n aktiivisuuden tilaa, joka johtaa keuhkovaskonstriktioon sekä tulehduksellisiin ja oksidatiivisiin elinvaurioihin, jotka lisäävät akuutin keuhkovaurion vaaraa. AngII säätelee AT1-reseptorien kautta monia proinflammatorisia geenejä, kuten verisuonisolujen adheesiomolekyyli-1:tä (VCAM-1), solujen välistä adheesiomolekyyli-1:tä (ICAM-1) ja interleukiini-6:ta (IL-6).30 mutta 13cis-RA alensi spesifisesti AT1-proteiinia annoksesta ja ajasta riippuvaisella tavalla. AT1-ekspression alaregulaatio johtaa AngII-välitteisen solunsisäisen kalsiumin vapautumisen vähenemiseen Vastaavasti reseptorin alaregulaation kanssa 13cRA-käsittely johti AT1-mRNA:n merkittävään vähenemiseen .13cRA:lla on glukoosista ja RAR/RXR:stä riippumaton mekanismi AT1:n transkriptionaaliseen estoon,
Isotretinoiini (13cis RA) ja ATRA voivat ehkä estää COVID 2019 -infektiota indusoimalla antiviraalista immuniteettia, ja tätä käsitellään seuraavasti :
Koska tehokas immuunivaste virusinfektioita vastaan riippuu sytotoksisten T-solujen aktivoinnista, jotka voivat poistaa infektion tappamalla viruksen infektoimia soluja , T-solujen lukumäärän ja toiminnan lisääminen COVID-19-potilailla on kriittisen tärkeää onnistuneen toipumisen kannalta. Tuoreessa tutkimuksessa todettiin, että 82,1 prosentilla COVID-19-tapauksista oli alhainen kiertävien lymfosyyttien määrä. CoV infektoi makrofageja, minkä jälkeen makrofagit esittävät CoV-antigeenejä T-soluille. Tämä prosessi johtaa T-solujen aktivoitumiseen ja erilaistumiseen, mukaan lukien eri T-solujen alaryhmiin (Th17) liittyvien sytokiinien tuotanto, jota seuraa massiivinen sytokiinien vapautuminen immuunivasteen vahvistamiseksi. Näiden välittäjäaineiden jatkuva tuotanto viruksen pysyvyyden vuoksi vaikuttaa kielteisesti NK- ja CD8-T-solujen aktivoitumiseen. CD8-T-solut tuottavat kuitenkin erittäin tehokkaita välittäjäaineita CoV:n poistamiseksi. Tekijöitä, jotka saattavat aiheuttaa lukumäärän pienenemisen, ja T-solujen aktivoitumistilaa COVID-19-potilailla ei kuitenkaan ole vielä tutkittu.
Uusi tutkimus, johon osallistui 522 COVID-potilasta ja 40 tervettä kontrollihenkilöä kahdesta sairaalasta Wuhanissa, Kiinassa, osoitti, että T-solujen lukumäärät korreloivat negatiivisesti seerumin IL-6-, IL-10- ja TNF-α-pitoisuuksiin, ja taantumavaiheen potilailla havaittiin pienentyneitä IL-6:n-, IL-10:n- ja TNF-α:n-pitoisuuksia ja T-solujen lukumäärän palautumista. COVID-19-potilaiden T-soluissa on huomattavasti korkeammat ohjelmoitua solukuolemaa merkitsevän ohjelmoidun solukuoleman proteiinin (PD-1) pitoisuudet kuin terveillä kontrolleilla. Lisäksi PD-1:n ja Tim-3:n ilmentymisen lisääntymistä T-soluissa voitiin havaita, kun potilaat etenivät prodromaalisesta vaiheesta avoimesti oireileviin vaiheisiin, mikä osoittaa edelleen T-solujen uupumista. T-solujen uupuminen on kroonisille infektioille ominainen pitkittyneestä antigeenistimulaatiosta johtuva efektoritoiminnan asteittainen heikkeneminen. Dendriittisolujen estyminen liittyy CD8+ T-solujen polyfunktionaalisuuden ehtymiseen kroonisen hepatiitti C -virusinfektion aikana. CD8-T-solut tuottavat erittäin tehokkaita välittäjäaineita nCoV2019:n puhdistamiseksi.
Dendriittisillä soluilla (DC) on keskeinen rooli synnynnäisissä ja adaptiivisissa immuunivasteissa. Koska ne ovat elimistön voimakkaimpia antigeenejä esitteleviä soluja, ne stimuloivat tehokkaasti T-lymfosyyttien ja B-lymfosyyttien aktivoitumista ja yhdistävät siten synnynnäisen ja adaptiivisen immuniteetin. Epäkypsillä DC-soluilla on vahva migraatiokyky, ja kypsät DC-solut voivat tehokkaasti aktivoida T-soluja immuunivasteiden käynnistämisen, säätelyn ja ylläpidon keskeisessä linkissä. Kun DC-solujen kypsymisprosessi estyy, se vaikuttaa suoraan myöhemmän adaptiivisen immuunivasteen käynnistymiseen. MERS-CoV-2 pystyy vaikuttamaan ihmisen dendriittisoluihin ja makrofageihin in vitro .Lähi-idän hengitystieoireyhtymän koronaviruksen tuottava replikaatio monosyyttiperäisissä dendriittisoluissa moduloi synnynnäistä immuunivastetta.
Toisessa tutkimuksessa ehdotettiin, että C -C-kemokiinireseptorityyppinen reseptori tyypin 4 (CCR4) vaikuttaa T-solujen keuhkojen kotiutumisprintingiin. Todettiin, että keuhkojen DC:t indusoivat CCR4:n ilmentymistä T-soluissa. Keuhkojen DC:n aktivoimat T-solut kulkeutuvat tehokkaammin keuhkoihin ja suojaavat influenssalta tehokkaammin verrattuna muista kudoksista peräisin olevien DC:iden aktivoimiin T-soluihin. Lim ja kollegat ehdottivat, että CXCR4:llä on merkitystä CD8+ T-solujen migraatiossa hengitysteiden kudoksiin
Dendriittisolujen inhibitio liittyy CD8+ T-solujen polyfunktionaalisuuden ehtymiseen kroonisen hepatiitti C -virusinfektion aikana. CD8-T-solut tuottavat erittäin tehokkaita välittäjäaineita nCoV2019:n puhdistamiseksi
RA:n esiintyminen eri kudoksissa on erittäin tärkeää immuunijärjestelmän induktiolle ja virusinfektion torjunnalle, esimerkiksi RA:ta esiintyy suurina pitoisuuksina ohutsuolessa, mikä johtuu siitä, että suoliston epiteelisolut metaboloivat ravinnosta saatua A-vitamiinia. Tässä paikallisessa ympäristössä RA aktivoi ja pohjustaa dendriittisiä soluja (DC) CD103+ DC-soluiksi, jotka tuottavat RA:ta.3, 4CD103+ DC-solut ovat vaeltavia soluja, jotka aktivoivat naiiveja T-soluja suoliliepeen imusolmukkeissa, jotta niistä tulisi efektori-T-soluja, jotka vaikuttavat sekä suoliston homeostaasiin että koskemattomuuteen.Lisäksi RA on tärkeä signaali, joka indusoi IgA:ta tuottavat B-solut. Suolistoon kotiutuvilla T-soluilla ja B-soluilla on olennainen rooli ruoansulatuskanavan suojaamisessa patogeeneiltä.
Retinoiinihappo (atRA) voi estää aktivoituneiden ihmisen T-lymfosyyttien spontaania apoptoosia in vitro. 13-cis RA aktivoi Th2-sytokiinien tuotantoa Parannettu kiertävien dendriittisten solujen määrää.
Tämän aikaisempien tutkimusten mukaan päätutkija ehdottaa, että T-solujen lymfopenia ja uupumus voivat johtua dendriittisten solujen (DC) infektiosta ja MERS-CoV-2:n aiheuttamasta inhibitiosta.
Retinoiinihapolla on syvällisiä vaikutuksia solujen proliferaatioon ja erilaistumiseen. Lisäksi on raportoitu, että ATRA:lla on sekä anti-inflammatorisia että immunoregulatorisia vaikutuksia. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että FOXP3:n ilmentymistä ja Regulatoristen T-solujen (Tregs ) immuunitoimintaa voidaan parantaa ATRA:lla sekä potilailla että hiirimalleissa. .13Retinoiinihappoa (RA) tuottavat useat solutyypit, kuten makrofagit ja dendriittisolut, jotka ilmentävät verkkokalvodehydrogenaaseja, jotka muuttavat A-vitamiinin sen tärkeimmäksi biologisesti aktiiviseksi aineenvaihduntatuotteeksi, all-trans RA:ksi. All-trans-RA sitoutuu sen nukleaarisiin retinohapporeseptoreihin, jotka ilmentyvät lymfaattisissa soluissa ja toimivat transkriptiotekijöinä säätelemässä solujen kotiutumista ja erilaistumista. CD103+-dendriittisolujen ja alveolaaristen makrofagien RA-tuotanto toimii yhdessä TGF-b:n kanssa edistääkseen naiivien T-solujen muuntumista Foxp3+-säätelytason T-soluiksi ja ylläpitääkseen siten limakalvon sietokykyä
Päällikkö odottaa siis, että retinohappohoito indusoi dendriittisoluja (DC-soluja) voimakkaasti, mikä johtaa T-solujen aktivoitumiseen ja migraatioon, jossa on vähemmän uupumusta.
Tämän protokollan mukaan retinohappohoito indusoi FOXP3:a ja CD8+, CD4+, CD25+,FOXP3+ Tregit, joiden puuttuminen akuutin infektion aikana muuttaa isännän kykyä rajoittaa kudosvaurioita ja indusoiT-soluja, jotka olivat dramaattisesti vähentyneet COVID-19-potilailla, käyttämään antiviraalista ja anti-inflammatorista vaikutustaan, joka suojaa keuhkosoluja ja hermosoluja tulehdukselliselta ja tuhoavalta vaikutukselta, joka johtuu IL-6:sta, IL-1:stä ja TNF-α:sta, jotka indusoituvat ja ekspressoituvat erittäin voimakkaasti COVID-2019-potilailla.
Kiinan Wenzhoussa toimivat tutkijat tarkastelivat COVID 19 -potilaiden kliinisiä laboratorio-ominaisuuksia, mukaan lukien rasva-arvoja. He havaitsivat COVID 19 -tartunnan saaneiden potilaiden kolesterolitasojen dramaattisen alenemisen verrattuna terveisiin kontrolleihin .Tutkimus tarjoaa tietoja, jotka viittaavat siihen, että kolesterolitasot laskevat melko nopeasti infektion alkuvaiheessa ja nousevat, kun potilas alkaa toipua. Näin ollen se osoittaa, että kolesterolilla voi olla tärkeä rooli elimistön puolustautumisessa tällaisia infektioita vastaan Protokollamme mukaan aiempien tutkimusten perusteella päätutkija osoitti, että immuunijärjestelmän ja kolesterolitasojen välillä on vahva yhteys .Kun kolesterolitaso on alhainen erityisesti virusinfektiossa, kuten COVID 2019 -infektiossa, immuunijärjestelmä heikkenee ja viruksen vastaiset immuunisolut vähenevät ja estyvät :-
Solukolesteroli on plasmakalvon komponentti, ja se on myös välttämätön solujen lisääntymisessä. Solunsisäisen kolesterolitason säätelyä on ehdotettu mekanismiksi, jolla säädellään T-solujen ja makrofagien proliferaatiota. Solunsisäistä kolesterolitasoa säädellään kahdella kilpailevalla reitillä, jotka ovat kolesterolin sisäänotto ja ulosvirtaus, ja ABCA1:llä on merkittävä rooli kolesterolin ulosvirtausreitillä. ATRA indusoi ABCA1-ekspressiota ja ABCA1-riippuvaista kolesterolin effluxia aktivoiduissa primaarisissa ihmisen CD4+ T-soluissa, mikä viittaa siihen, että RA voisi vaikuttaa T-solujen toimintaan säätelemällä solujen kolesterolitasoja.
ATRA säätelee ABCA1-ekspressiota ylöspäin vain aktivoituneissa CD4+ T-soluissa, mikä viittaa siihen, että ABCA1:n induktiolla ATRA:lla ja 13 cis-retinoiinihapolla voi olla tärkeä rooli immuunivasteessa.
Retinoiinihappo ja maksan X-reseptoriagonisti estävät synergisesti HIV-infektiota CD4+ T-soluissa säätelemällä ylöspäin ABCA1-välitteistä kolesterolin effluksia.
Päällikkötutkija odottaa siis, että retinohappohoito indusoi voimakkaasti T-soluja ja anti-inflammatorisia säätelytason T-soluja, T-avustajia kolesterolieffluksin kautta ja indusoimalla ATP-sitovan kasettikuljettajan (ABCA1) ja suojaa keuhko- ja hermosoluja ja estää COVID 2019 -infektion.
Lähi-idän hengitystieoireyhtymän koronaviruksen genomin tunnistavat melanooman erilaistumiseen liittyvä proteiini-5 (MDA5), retinohappoindusoituva geeni-1 (RIG-1) ja endosomaalinen tollin kaltainen reseptori 3 (TLR3) patogeeniin liittyvinä molekyylimalleina. Tämä tunnistaminen johti tyypin 1 interferonin (IFN1) muodostumiseen. Väistämismekanismina virus syntetisoi proteiineja, jotka estävät IFN1:n tuottamisen reitillä.
RA vaikuttaa myös suoraan makrofageihin sekä limakalvokohdissa että muissa immunologisissa kohdissa. AtRA moduloi peritoneaalisten makrofagien aktivoitumista endotoksiinin ja IFN-γ:n vaikutuksesta tukahduttamalla TNF:n tuotantoa ja typpioksidin (NO) synteesiä .Lisäksi at RA estää PGE2:n ja COX-2:n ilmentymistä ja TNF:n vapautumista, jotka indusoituvat bakteeriperäisen lipopolysakkaridin (LPS) vaikutuksesta hiiren peritoneaalisissa makrofageissa .
Tutkimuksessa raportoitiin äskettäin, että aineella (ATRA) on keuhkofibroosia ehkäiseviä vaikutuksia estämällä IL-6-riippuvaista proliferaatiota ja TGF-β1-riippuvaista keuhkofibroblastien trans-erilaistumista. Toinen tutkimus osoitti myös, että 13-cis-retinohappo ja muut retinoidianalogit estävät IL-1:n indusoimaa IL-6-tuotantoa ja että tämä vaikutus on analogispesifinen ja ainakin osittain transkriptiovälitteinen. Tämä vaikutus oli annosriippuvainen, kun IC50 oli 10(-7) M RA ja merkittävää estoa havaittiin niinkin pienillä RA-annoksilla kuin 10(-8) M. IL-10-tuotanto estyi ATRA:n antamisella.
Tutkimus osoitti, että TLR3(-/-), TLR4(-/-) ja TRAM(-/-) -hiiret ovat alttiimpia SARS-CoV:lle kuin villityyppiset hiiret, mutta ne kokevat vain ohimenevää painonpudotusta, mutta ne eivät ole kuolleita infektioon. Sitä vastoin hiiret, joilla on puutteita TLR3/TLR4-adapterin TRIF:n suhteen, ovat erittäin alttiita SARS-CoV-infektiolle, ja niillä esiintyy lisääntynyttä painonpudotusta, kuolleisuutta, heikentynyttä keuhkojen toimintaa, lisääntynyttä keuhkojen patologiaa ja korkeampia virustittereitä. Uudet tutkimukset osoittivat, että TLR3-IRF3/IRF7-reitin ja IFN-β:n tuottaman IFN-α/β:n korkea taso on syy DENV:n lisääntymisen estämiseen. 13Cis-retinoiinihappo indusoi toll-tyyppisen reseptorin 3 (TLR3) merkittävää ylössäätelyä, mikä johti immuunivasteeseen dsRNA-väliaineelle, joka voi osittain syntyä CoV-2:n replikaation aikanaTLR3 herkistyy dsRNA:lla ja signaalireittien kaskadit (IRF:n ja NFκB:n aktivoituminen) aktivoituvat tuottamaan tyypin I IFN:ää. Tyypin I IFN:ien tuotanto on tärkeää, jotta voidaan tehostaa antiviraalisten proteiinien vapautumista infektoitumattomien solujen suojaamiseksi. Joskus CoV:n liitännäisproteiinit voivat häiritä TLR3-signalointia ja sitoa CoV:n dsRNA:ta replikaation aikana TLR3-aktivoitumisen estämiseksi ja immuunivasteen välttämiseksi. 13Cis-retinoiinihappo indusoi toll-tyyppisen reseptorin 3 (TLR3) , mitokondriaalisen antiviraalisignaalisignaaliproteiinin (MAVS) ja retinoidien indusoiman geenin I (RIG-I) ja IFN-säätelytekijä 1:n ilmentymisen merkittävää ylössäätelyä ajasta riippuvaisena.
Jatkotutkimuksissa Tsai .ja Chen osoittivat, että TLR3-IRF3/IRF7-reitin tuottama korkea IFN-α/β-taso ja IFN-β on syy DENV:n replikaation estämiseen. HUH-7-soluissa huTLR3 voi tunnistaa DENV-1:n ja indusoida IFN-β:n ilmentymistä, mikä voi päinvastoin lisätä huTLR3:n ilmentymistä . TLR3 indusoi myös tyypin I IFN:ää WNV:n aikana.
Sairaimpia Covid-19-potilaita hoitavat lääkärit ovat nollanneet uuden ilmiön: Joillekin ihmisille on kehittynyt laajalle levinneitä verihyytymiä, ja heidän keuhkonsa ovat täynnä pieniä tukoksia, jotka estävät happea pumppaamasta sitä verenkiertoon ja elimistöön.Kuten niin paljon muutakin Covid-19-vasteeseen liittyvää, terveysasiantuntijat oppivat oireesta lennossa. Verihyytymät ovat yleisiä liikuntakyvyttömillä potilailla, mutta ne näyttävät olevan pienempiä ja aiheuttavan paljon vakavampia vaurioita joillakin Covid-19-potilailla. Lääkärit ovat kertoneet näkevänsä potilaita, joilla verihyytymiä muodostuu keuhkojen lisäksi myös verisuoniin. Ruumiinavauksissa on havaittu verihyytymiä myös munuaisissa ja muissa elimissä, mikä joidenkin asiantuntijoiden mukaan viittaa ylivoimaiseen immuunijärjestelmän vasteeseen elimistöä vahingoittavalle virukselle
Retinoiinihapolla, tiedetään olevan in vivo anti-inflammatorisia, verihiutaleiden muodostumista estäviä ja fibrinolyyttisiä vaikutuksia. Tutkimuksessa tutkittiin retinohapon ja retinaldehydin in vitro trombiinia ja verihiutaleiden aggregaatiota estäviä vaikutuksia. retinohappo, retinaldehydi ja retinoli osoittivat voimakasta trombiinin estoa, IC50-arvot olivat vastaavasti 67μg/ml, 74μg/ml ja 152μg/ml trombiinin (Sigma) estossa ja 49μg/ml, 74μg/ml ja 178μg/ml trombiinin (plasma) estossa. A-vitamiinista ja sen johdannaisista retinohappo esti parhaiten trombiinin molempia muotoja.
Isotretinoiini (13cis RA) voi pystyä estämään COVID 2019 -infektiota kääntämällä (DHT) androgeenisen induktio- ja aktivointivaikutuksen (DHT) TMPRSS2-ekspressioon ja auttaa estämään sekä COVID 2019:n piikkiproteiinin (S) että viruksen reseptorin pilkkomisen ja aktivoimisen, ja tätä käsitellään seuraavasti :
TMPRSS2 on sekä primaarisessa eturauhassyövässä yleisimmin muuttunut geeni että kriittinen tekijä, joka mahdollistaa koronavirusten, mukaan lukien SARS-CoV-2, solutartunnan. Sen ilmentymisen modulointi steroidien avulla voi osaltaan vaikuttaa vakavien infektioiden miesvaltaisuuteen, ja koska TMPRSS2:lla ei tunneta välttämättömiä toimintoja ja koska inhibiittoreita on saatavilla, se on houkutteleva kohde hengitystievirusinfektioiden ehkäisyyn tai hoitoon
TMPRSS2, keskeinen säätelijä eturauhassyövässäTMPRSS2 tunnistettiin ensimmäisen kerran eturauhassyövässä pian sen jälkeen, kun geeni oli alun perin kloonattu. Eturauhassyöpäsolulinjat säätelivät voimakkaasti TMPRSS2:n ilmentymistä vasteena androgeeneille . TMPRSS2 ilmentyy eturauhasen epiteelin luminaalisella puolella, ja sen ilmentyminen on lisääntynyt eturauhassyöpäkudoksessa verrattuna ei-syöpään eturauhaskudokseen. TMPRSS2-geeni on kumppanina yhdessä tavallisimmista geenifuusioista kiinteissä kasvaimissa: somaattiset geenien uudelleenjärjestelyt, joissa TMPRSS2 on mukana onkogeenisten transkriptiotekijöiden ETS-perheen jäsenen, useimmiten ERG:n, kanssa. Tätä fuusiota esiintyy noin 50 prosentissa primaarisista eturauhassyövistä eurooppalaista syntyperää olevilla miehillä.Vaikka ERG ei normaalisti ole androgeenin säätelemä, geenifuusio asettaa TMPRSS2:n androgeenireseptorin säätelyelementit ja ERG-geenin rinnakkain. ERG-geeni on näin ollen androgeenireseptorisignaalin ohjaama ja ilmentyy voimakkaasti eturauhassyövissä, joissa on TMPRSS2:ERG-fuusio. Mielenkiintoista on, että TMPRSS2: ERG-fuusion esiintyvyys on pienempi sekä mustien että aasialaisten miesten eturauhaskasvaimissa. Tämän merkitys nykyiseen COVID-19-pandemiaan on epäselvä. TMPRSS2: ERG-fuusio- syövillä on myös erillinen joukko hormonaaliseen signalointiin liittyviä riskitekijöitä. Esimerkiksi miehillä, joilla on suurempi geneettisesti määritetty androgeenireseptorin transkriptioaktiivisuus, on suurempi riski sairastua TMPRSS2: ERG-fuusiopositiivisen eturauhassyövän riski, mutta ei fuusionegatiivisen eturauhassyövän
TMPRSS2 on androgeenireseptorin signaloinnin kohdegeeni ja androgeenin säätelemä solupinnan seriiniproteaasi, joka ilmentyy pääasiassa eturauhasen ja keuhkojen epiteelisoluissa TMPRSS2:ta ilmentyy normaalisti eturauhasessa moninkertaisesti useammin kuin missään muussa ihmiskudoksessa, vaikka normaalia fysiologista funktiota (funktioita) ei tunneta. On tärkeää, että toisin kuin muut TTSP:t, TMPRSS2:n transkriptiota säätelevät androgeeniset ligandit ja androgeenireseptori (AR). AR:n ja TMPRSS2:n välillä on positiivinen korrelaatio mikrodissektoidussa primaarisessa kasvainepiteelissä (r2 = 0,39 ; p <0,001).
Dihydrotestosteroni (DHT) indusoi merkittävästi ja dramaattisesti TMPRSS2-proteiinin ilmentymistä, jonka kaksi molekyylimassaa olivat 60 (täyspitkä) ja 38 kDa (N-terminaali), annoksesta reagoivalla tavalla
Kiinalaisesta taudinpurkauksesta saadut tiedot osoittavat, että miesten kuolinsuhteet ovat lähes 50 prosenttia korkeammat kuin naisten kuolinsuhteet osoittavat, että Varhaiset tutkimustulokset Kiinasta viittaavat siihen, että naiset ja lapset ovat vähemmän alttiita kuolemaan kuolleita kuin miehet, jos he tarttuvat koronavirukseen. Kuolleisuusluvut Covid-19-tautiin, johon koronavirustartunnan saaneet sairastuvat, ovat alhaiset kaikkien osalta: vain 2,4 prosenttia kiinalaistutkimuksen 44 672 ihmisestä kuoli. Mutta vaikka miehiä ja naisia sairastuu tautiin suurin piirtein yhtä paljon, miehet sairastuvat todennäköisemmin niin vakavaan Covid-19-tautiin, että he kuolevat.
Italian koronaviruskuolemista yli 70 prosenttia on ollut miehiä, mutta sikäläiset tutkijat myöntävät olevansa hämmentyneitä sukupuolten välisestä erosta. Ainakin 3 400 ihmistä Italiassa on kuollut tuhoisaan tautiin – se ilmoitti eilen, että kuolleiden määrä on suurempi kuin Kiinassa – mutta heistä alle 1 000 on ollut naisia. Italian kansanterveystutkimuslaitoksen mukaan miehet saavat tartunnan todennäköisemmin, ja heidän osuutensa vahvistetuista tapauksista on 60 prosenttia. Aikaisemmassa analyysissä todettiin, että 80 prosenttia kuolemantapauksista oli miehiä ja vain 20 prosenttia naisia – mutta ero on kaventunut ajan mittaan
Tämän tiedon mukaan päätutkija uskoo, että miesten korkean kuolleisuuden ja androgeenisen vaikutuksen, erityisesti DHT:n vaikutuksen TMPRSS2-proteiiniin, jota covid 2019 käyttää solujen tunkeutumisessa ja solujen sisäänpääsyssä, välillä on vahva yhteys, ja riippuen tästä tiedosta, joka liittyy nimenomaan kuuteen hormooniin (DHT) , Tutkija pystyi löytämään hera naiset ja lapset harvemmin kuolevat sairauteen kuin miehet. Niinpä tutkija jakoi tartunnan saaneet potilaat kuuden hormonin mukaan, koska TMPRSS2 on androgeenin säätelemä solupinnan seriiniproteaasi, joka ilmentyy pääasiassa eturauhasen ja keuhkojen epiteelisoluissa TMPRSS2.
Androgeenin (DHT) mahdollinen vaikutus TMPRSS2-ekspressioon lapsilla on pienempi kuin sen vaikutus naisilla ja miehillä, joita seuraa viruksen vakavuus ja elinvoimaisuus miehillä verrattuna lapsiin ja naisiin. .
Androgeenin (DHT) potentiaalinen vaikutus TMPRSS2-ekspressioon naisilla on pienempi kuin miehillä, jota seuraa viruksen vakavuus ja elinvoimaisuus miehillä verrattuna naisiin .
Päällikkö on siis sitä mieltä, että kun jotkut tutkijat tutkivat sukupuolisteroidien roolia SARS-CoV:n patogeneesissä vertailemalla gonadektomoituja ja kontrolloidun infektion jälkeen. Gonadektomia tai hoito flutamidilla, ei-steroidisella antiandrogeenilla, ei vaikuttanut sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen uroshiirillä tappavan MA15-infektion jälkeen, he saattoivat olla väärässä johtopäätöksissään ehdottaessaan, että androgeeneilla ei ole merkitystä SARS-CoV:n patogeneesissä, koska gonadektomia tai hoito flutamidilla ei vaikuta täysin tai estä DHT:n ja sen johdannaisten (5α-Androstan-3α,17β-Diol) pitoisuutta kudoksissa ja veressä, koska sen jälkeen, kun testosteroni on estetty flutamidin avulla . DHT:n muodostumisreitti aktivoituu kompensoimaan estettyjä testosteronitasoja, joten DHT indusoi merkittävästi TMPRSS2:n ilmentymistä, eikä flutamidihoito vaikuta käsiteltyihin eläimiin, mutta gonadektomian tapauksessa TMPRSS2:n ilmentyminen vähenee. DHT:n esto vain, jos Gonadektomian jälkeen on kulunut paljon aikaa, jotta voidaan varmistaa, että DHT ja sen johdannaiset vähenevät täysin tasolle, joka ei salli sen vaikuttaa TMPRSS2:n ilmentymiseen, ja naispuolisilla hiirillä estrogeenireseptorien estämisen jälkeen se kuoli, koska androgeenisten hormonien lisääntyvä muodostuminen.
Tutkimus osoitti, että 13- cis -Retinoiinihappo estää kilpailevasti ja palautuvasti dihydrotestosteronia Joten päätutkija odottaa TMPRSS2-ekspression merkittävää modulaatiota sen jälkeen, kun 13- cis -Retinoiinihappoa on hoidettu 13- cis -Retinoiinihapolla väliaikaisesti estämällä dihydrotestosteronin (DHT) vaikutus TMPRSS2: n edistämiseen ja ilmentymiseen. Ja tyypin II transmembraaniset seriiniproteaasit TMPRSS2, jotka voivat pilkkoa ja aktivoida vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän koronaviruksen (SARS-CoV) piikkiproteiinin (S) membraanifuusiota varten. Lisäksi nämä proteaasit pilkkovat viruksen reseptoria, karboksipeptidaasi angiotensiinikonvertaasientsyymi 2:ta (ACE2), ja ehdotettiin, että ACE2:n pilkkominen lisää viruksen infektiivisyyttä.
Tutkimus osoitti, että COVID-19 alentaa testosteronitasoja miehillä muuttamalla sukurauhasten toimintaa. Voisiko siis taudin lisääntynyt vakavuus miehillä johtua alentuneesta testosteronitasosta. Mutta päätutkijan selityksen mukaan COVID-19 alentaa testosteronitasoja, koska COVID-19-tartunnan saaneiden potilaiden kolesterolitasot alenevat dramaattisesti verrattuna terveisiin kontrolleihin . Kolesterolitasot laskevat melko nopeasti infektion alkuvaiheessa ja nousevat, kun potilas alkaa toipua.Siksi osoittaa, että kolesterolilla voi olla tärkeä rooli elimistön puolustamisessa tällaisia infektioita vastaan ja riippuen päätutkijan selityksestä, Testosteroni syntetisoidaan kolesterolista alkaen hyvin karakterisoidun steroidien biosynteettisen reitin kautta, johon liittyy useiden entsyymien peräkkäinen toiminta Joten, kun kolesterolitasot ovat laskeneet, tätä laskua seuraa testosteronitason lasku, ja tämän selityksen mukaan testosteronihoitoa COVID 2019:ssä ei suositella, mutta suositellaan väliaikaista DHT:n estäjää, kuten isotretinoiinia, koska tämä testosteronihoito estää kolesterolisynteesiä takaisinkytkennän avulla ja vähentää kolesterolin ottoa kiveksen Leydigin soluihin, ja tämä johtaa myös DHT:n ja sen johdannaisten liialliseen nousuun eri kudoksissa, mikä indusoi TMPRSS2:ta. koska DHT on voimakas TMPRSS2:n aktivaattori, ja tätä seuraa COVID2019-piikkiproteiinin prosessointi ja aktivointi sen ACE2-reseptoreihin keuhkoissa ja munuaisissa, mikä johtaa niiden vaurioitumiseen erityisesti kiveksissä, koska se sisältää runsaasti proteaaseja ja ACE2:ta. Seriiniproteaasit ovat nousemassa tärkeiksi tekijöiksi siittiöiden tuotannossa, kypsymisessä ja toiminnallisessa pätevyydessä.
Näiden tietojen perusteella ja tämän protokollan mukaisesti päätutkija odottaa ja ehdottaa, että retinohappo on spesifinen androgeenien modulaattori, erityisesti DHT: n, ei testosteronin, ja se voisi kumota androgeenisen induktio- ja aktivointivaikutuksen (DHT) TMPRSS2-ekspressioon ja estää sekä COVID 2019: n piikkivalkuaisen (S) että viruksen reseptorin, karboksipeptidaasi-angiotensiinikonvertoivan entsyymin 2: n (ACE2) pilkkomisen ja aktivoinnin. (Kaikki ajatukset ja michanismit erityisesti androgeenin rooli TMPRSS2:n aktivoinnissa COVID-19:ssä: Serendipity or opportunity for intervention and the inhibition of ACE2 ,AT1 protein and Ang II-mediated intracellular calcium release pathway which is responsible for SARS-CoV-2 cell fusion and entry included in the research protocol were submitted to Academy of scientific research and technology – Egypt- on 1 April , 2020. in Call no. 2/2019/ASRT- Ideation Fund)
________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
Promising features of COVID 2019 treatment according Principal Investigator Protocol:
- Tällä lääkkeellä on aerosolisoidun lääkkeenjakelun piirre sen tehon lisäämiseksi oraalisen annostelun ohella, mikä erottaa sen muista lääkkeistä, joissa annos olisi annettava vain suun kautta. Tutkimus osoitti, että inhalaatiorutiinin kautta aerosolisoidulla 13 cis-retinoiinihapolla hoitaminen ei aiheuttanut vaurioita keuhkosoluissa. Toistuvat suuret inhalaation kautta annetut 13 cis -retinohapon annokset johtivat kohtalaiseen ruumiinpainon laskuun, mutta kymmenen kudoksen, mukaan lukien keuhkot ja ruokatorvi, mikroskooppisessa tutkimuksessa ei havaittu merkittäviä aerosolin aiheuttamia vaurioita. Tulokset viittaavat siihen, että isotretinoiinin antaminen jauheaerosolin inhalaationa on todennäköisesti parempaa kuin sen antaminen suun kautta tehokkaiden lääkeainepitoisuuksien saavuttamisen kannalta keuhkoissa.
- Inhaloituna isotretinoiini saattaisi tarjota riittävän määrän lääkettä kohdesoluihin tehon aikaansaamiseksi ja samalla välttää systeemistä toksisuutta.
- Tutkimus osoitti, että 13 cis-retinoiinia käytetään keuhkoahtaumataudin (keuhkoahtaumatauti on keuhkosairaus, joka aiheuttaa hengenahdistusta)
- ATRA:n on raportoitu indusoivan uusien keuhkorakkuloiden muodostumista ja palauttavan keuhkojen kimmoisen takaisinkytkennän likimain normaaleihin arvoihin keuhkoahtaumataudin eläinmalleissa.
- Vahva odotus täydellisestä COVID 2019:n estosta solujen sisäänpääsyltä ja infektiolta riippuen vahvasta eettisyydestä, tutkimuksista ja referensseistä.
- Yhdisteidemme saatavuus.
- Käytön helppous.
- Edellytys COVID 2019 hoidosta useammalla kuin yhdellä erillisellä mekanismilla.
- Edellytys Anti-inflammatoristen T-solujen korkea induktio ja IL-6:n merkittävä esto alhaisilla pitoisuuksilla.
- Seuraavan sytokiinimyrskyn hallinta.
- Vuorovaikutuksia egyptiläisen protokollan lääkkeiden kanssa ei havaittu.