Euroopan lääkeviraston (EMA) ja Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) myöntämä ivakaftorin hyväksyntä ja meneillään oleva muiden sellaisten lääkkeiden kehittäminen, jotka kohdistuvat kystisen fibroosin taustalla olevaan vikaan, ovat synnyttäneet paljon jännitystä ja toivoa CF-potilaiden keskuudessa.1 ,2 Jotta näiden lääkkeiden potentiaaliset hyödyt voitaisiin todella maksimoida, niitä on annettava ennen kuin peruuttamaton keuhkosairaus (esim. bronkiektasia) kehittyy. Useimmat CF-potilaat, jotka ovat osallistuneet lääkehoitotutkimuksiin, ovat olleet vähintään 6-vuotiaita, jolloin useimmat potilaat alkavat pystyä suorittamaan spirometriaa, joka on CF:n lääkehoitotutkimuksissa yleisimmin käytetty päätepiste. Australian Respiratory Early Surveillance Team for Cystic Fibrosis (AREST CF) -ryhmässä tehty havainnointitutkimus osoitti kuitenkin, että rakenteellinen keuhkosairaus, mukaan lukien bronkiektasia, voi esiintyä jo imeväisiässä.3 Näin ollen keuhkosairauden etenemisen minimoimiseksi hoito on aloitettava mahdollisimman varhaisessa vaiheessa niillä potilailla, joilla on riski saada keuhkosairaus. Haasteena EMA:n tai FDA:n hyväksynnän saamisessa uusille terapeuttisille toimenpiteille, joita annetaan varhaislapsuudessa, jossa keuhkosairauden eteneminen tapahtuu ”mustassa laatikossa”, on turvallisuuden ja tehokkuuden osoittaminen lapsilla, jotka ovat liian pieniä perinteiseen spirometriaan. Koska keuhkojen pahenemisvaiheita esiintyy usein jopa pienillä lapsilla, ne tarjoavat houkuttelevan kliinisen päätetapahtuman tulevia tutkimuksia varten tässä ikäryhmässä. FDA määrittelee kliiniset päätetapahtumat suoriksi mittareiksi, jotka kuvaavat potilaan vointia, toimintakykyä tai selviytymistä.4 Keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheet ovat kliinisesti merkityksellisiä päätetapahtumia, jotka liittyvät eloonjäämiseen,5 spirometrian6 tulevaan heikkenemiseen ja keuhkoputkien keuhkoahtaumataudin lisääntymiseen,7 jotka kuluttavat huomattavia kliinisiä resursseja,8 ja jotka vaikuttavat elämänlaatuun,9 vanhemmilla lapsilla ja aikuisilla tehdyissä tutkimuksissa.
Byrnesin ja muiden potilaiden kanssa työskentelevät potilaiden kanssa,10 antavat lisäpuhtia väitteelle, jonka mukaan keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheita voidaan käyttää merkityksellisinä kliinisinä päätetapahtumina pienten lasten kohdalla. He osoittivat, että usein esiintyvien keuhkoahtaumatautien pahenemisvaiheiden, erityisesti kahden ensimmäisen elinvuoden aikana, ja heikentyneen spirometriamittauksen (FEV1) välillä 5-vuotiaana on yhteys, ja että useammin esiintyvien suonensisäisesti annettavilla antibiooteilla hoidettujen keuhkoahtaumatautien ja keuhkoputkien keuhkoputkien keuhkojen TT-kuvauksen ja pienentyneen painon välillä on yhteys iän suhteen 5-vuotiaana. Tutkimukseen osallistui lapsia, joilla CF oli todettu vastasyntyneiden seulonnassa ennen 6 kuukauden ikää. Alkuperäisissä tutkimuksissa, jotka koskivat vastasyntyneiden CF:n seulonnan (NBS) riskejä ja hyötyjä, ei pystytty osoittamaan, että keuhkotulokset olisivat parantuneet, kun lapset saavuttivat murrosikärajan11 . Tämä tutkimus tuo selvästi esiin NBS:n tarjoaman mahdollisuuden (eli keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheiden tunnistamisen ja asianmukaisen hoidon ensimmäisten elinvuosien aikana) parantaa pitkän aikavälin keuhkotuloksia.
Yksi keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheiden aiheuttamista haasteista tässä ikäryhmässä on se, että ne saattavat olla pelkkiä virustulehduksiin liittyviä stokastisia tapahtumia, jotka eivät välttämättä ole ehkäistävissä. Kirjoittajat huomauttavat, että keuhkoahtaumatautien pahenemisvaiheiden esiintymistiheys on jokseenkin samankaltainen kuin terveillä lapsilla, joilla ei ole CF:tä.12 Tiedämme, että CF:tä sairastavilla lapsilla on todennäköisemmin pitkittyneitä ja vakavampia virusinfektioita.13 Rhinoviruksen14 ja hengitystie-synktioviruksen15 läsnäolo saattaa mahdollistaa sen, että Pseudomonas infektoi helpommin CF-potilaiden hengitysteiden epiteelisoluja. Huolestuttavaa on, että hiljattain tehdyssä Infant Study of Inhaled Saline (ISIS) in CF -tutkimuksessa todettiin, että inhaloitu hypertoninen suolaliuos ei vähentänyt keuhkoahtaumatautien pahenemisvaiheiden määrää 4-60 kuukauden ikäisillä CF-tautia sairastavilla lapsilla vaihtoehtoista määritelmää käyttäen.16 Oliko määritelmä väärä, vai tarvitaanko useita päätetapahtumia hoidon hyödyn arvioimiseksi pienillä lapsilla? Tautia muuttavia lääkkeitä koskevissa tutkimuksissa ei selvästikään tarvitse arvioida keuhkoahtaumatautien pahenemisvaiheita päätetapahtumana tässä ikäryhmässä, vaan menestyksen varmistamiseksi on käytettävä myös muita lopputulosmittareita. ISIS-tutkimuksessa potilaiden alaryhmässä tehtiin keuhkojen toimintakokeet pikkulapsille, ja inhaloitavaa hypertonista suolaliuosta saaneilla potilailla pakotetun uloshengitystilavuuden keskiarvo parani huomattavasti enemmän 0,5 s:n aikana.16 Rintakehän tietokonetomografia on osoittanut, että rakenteellinen keuhkosairaus, kuten keuhkoputkien keuhkoputkitulehdus (bronkiektasia), on pysyvää ja etenevää jopa pienillä CF:ää sairastavilla lapsilla.17 Käynnissä olevan atsitromysiinitutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma pienille CF-lapsille on keuhkoputkien keuhkoputkitulehduksen ehkäiseminen rintakehän tietokonetomografiassa 3-vuotiaana.18 Lisäksi keuhkojen puhdistumaindeksin (LCI, lung clearance index), joka on monihengityshuuhtelumenetelmää (MBW, multiple-breath washout method) käyttävä lopputuloksen mittaustulos, on osoitettu toistettavaksi, toistettavissa olevaksi ja herkäksi keuhkosairauden havaitsemisessa CF-tautia sairastavilla neljäkuukausia nuoremmilla lapsilla.19 LCI 3-5-vuotiailla CF-tautia sairastavilla lapsilla ennustaa tulevaa LCI:tä 6-10 vuoden iässä.20 On huomattava, että EMA tai FDA ei ole validoinut lasten keuhkojen toimintakokeita eikä LCI:tä päätepisteiksi.
Monia kysymyksiä on edelleen jäljellä CF-tautia sairastavien pienten lasten keuhkojen pahenemisvaiheista. Johtavatko usein esiintyvät (virusperäiset) keuhkojen pahenemisvaiheet globaaliin obstruktiiviseen keuhkosairauteen ja johtavat alhaisempaan FEV1-arvoon 5-vuotiaana, kun taas merkittävämmät (oletettavasti bakteeriperäiset) keuhkojen pahenemisvaiheet, jotka johtavat siihen, että lääkäri joutuu hoitamaan niitä laskimonsisäisesti annettavilla antibiooteilla, johtavat fokaalisiin vaurioihin (keuhkoputkien karsastus)? Pitäisikö tässä tapauksessa käyttää antibioottiprofylaksiaa, koska keuhkoahtaumatautien pahenemisvaiheiden määrä oli alhaisempi niillä alueilla, joilla profylaksia käytettiin, ja kompensoiko tämä mahdollisen Pseudomonas aeruginosa -bakteerin varhaisemman hankkimisen riskin, jota on havaittu antibioottiprofylaksiaa saavilla CF-lapsipotilailla?21 Vai onko kyse siitä, että potilailla, joilla on jo ennestään keuhkoputkien keuhkoputkien tulehdusvaurio, on todennäköisempää tarvita laskimonsisäisesti annosteltavia antibiootteja hoitoon? Tässä kohortissa ei ollut käytettävissä rintakehän kuvantamista lähtötilanteessa, vaikka AREST-CF-tutkimus viittaisi siihen, että ainakin joillakin näistä potilaista oli keuhkoputkien pahenemisvaiheita jo varhaisessa vaiheessa.3 Ei tiedetä, voidaanko keuhkojen pahenemisvaiheiden määrää vähentää tässä ikäryhmässä muilla hoitotoimenpiteillä. ISIS-tutkimus osoitti, että hypertoninen keittosuolaliuos ei pystynyt vähentämään keuhkoahtaumatautien pahenemisvaiheiden määrää CF-tautia sairastavilla pikkulapsilla.16 Vastaavia tutkimuksia muista vanhemmille CF-tautia sairastaville lapsille ja aikuisille hyväksytyistä hoitomuodoista (esim. atsitromysiini, dornaasi α, inhaloitava tobramysiini) ei ole tehty. Ilman spirometriaa on lisäksi vaikea arvioida, toipuvatko pienet lapset lopulta keuhkojen pahenemisvaiheiden jälkeen.22
Pitkään on vaadittu keuhkojen pahenemisvaiheen vakiomääritelmää. Tällainen määritelmä ei voi toimia kaikissa ikäryhmissä. Pienten lasten kohdalla on selvää, että laajan verkon käyttäminen pahenemisvaiheen määrittelyssä oli mielekästä; näitä tapahtumia kokeneilla potilailla oli jatkossa alhaisempi FEV1, ikään nähden alhaisempi paino ja/tai enemmän bronkiektasioita. Jotta kliinisesti merkityksellisiä päätetapahtumia koskeva sääntelyviranomaisten määritelmä täyttyisi, keuhkoahtaumataudin määritelmään on ehkä sisällytettävä potilaiden (vanhempien) raportoimia lisätuloksia.23 Keuhkoahtaumataudin vakiomääritelmä tälle ikäryhmälle on välttämätön ainakin siksi, että eri tutkimusten tuloksia voidaan helposti verrata keskenään. Tällä välin näyttäisi siltä, että ainakin pienillä CF-tautia sairastavilla lapsilla aggressiivisempi hoito voi olla aiheellista jopa sellaisten oireiden osalta, jotka saattavat johtua ”vain” virusinfektiosta. Vaikka on vielä monia tärkeitä kysymyksiä, joihin on vastattava, tämä raportti on alkanut avata ”mustaa laatikkoa”, jotta voimme seurata CF-keuhkosairauden etenemistä pienillä lapsilla.