CNS-kivun modulaation määritelmä
Kipuaistimuksen keskushermoston modulaatio on seurausta keskiaivojen tiettyjen alueiden sähköisestä tai farmakologisesta stimulaatiosta. Tämä analgeettinen vaikutus syntyy sellaisten laskevien kipua moduloivien ratojen aktivoitumisesta, jotka projisoituvat välikarsinan kautta selkäydinsarven neuroneihin, jotka kontrolloivat nousevaa informaatiota nociceptivassa järjestelmässä. Tärkeimmät aivorungon alueet, jotka tuottavat tämän vaikutuksen, sijaitsevat huonosti määritellyissä ytimissä periaqueductaalisessa harmaassa aineessa ja rostral medulla.90Purves D et al. The Physiological Basis of Pain Modulation – Neuroscience, 2nd edition. 2001. p1
Kivun porttikontrolliteoria
Patrick Wall ja Ronald Melzack ehdottivat uraauurtavassa artikkelissaan (1965) kivun porttikontrolliteoriaa (GCT). Sittemmin se on osoittautunut tehokkaaksi välineeksi kipututkimuksen ohjaamisessa. GCT:ssä ehdotetaan, että nociceptiiviset ja ei-nociceptiiviset signaalit summautuvat selkäytimessä, ja ehdotetaan, että suuret hermot johtavat ei-nociceptiivistä tietoa ja että pienemmät kuidut johtavat nociceptiivistä tietoa. Jos nociceptiiviset signaalit ovat suurempia kuin ei-nociceptiiviset signaalit, kipusignaali leviää. Wall ja Melzack ehdottivat myös, että laskevat afferentit kuidut voisivat moduloida kipusignaaleja selkäytimessä.91Kirkpatrick DR et al. Therapeutic Basis of Clinical Pain Modulation. CTS vol 8, issue 6, 11 May 2015, s. 848.
Portinohjaushypoteesiin sisältyy ajatus siitä, että kipu herätetään, kun aivojen aktiivisuus saavuttaa tietyn tason sensoristen ja/tai sentraalisten syötteiden seurauksena. Melzack on laajentanut tätä ajatusta Neuromatrix-käsitteeksi, joka kivun osalta on hermoverkko, jossa on somatosensorisia, limbisiä ja kognitiivisia komponentteja. Kuten Gate-mallissa, neuromatriisin ulostuloa tai ”neurosignatuuria”, joka määrittää aistitiedon kivuliaisuuden, moduloi aistitieto, ja se vaihtelee eri yksilöillä genotyypin ja kokemuksellisten muuttujien mukaan. Näin ollen kipukokemus ei ole ainutkertainen ja voi vaihdella sekä yksilön että vamman mukaan. Gate Control -hypoteesin toinen ennuste oli, että tulon tehostaminen valikoivasti suurissa kuiduissa sulkisi portin vähentämällä T-solujen aktiivisuutta; tämä vähentäisi jatkuvaa kipua.92Mendell LM. Kivun porttiteorian rakentaminen ja purkaminen. Pain. 2014. p6
Descending pain modulation
Aivorungon modulaatiojärjestelmillä on merkittävä rooli kivun fasilitoinnissa.93Porreca F, Ossipov M H, Gebhart G F 2002 Chronic pain and medullary descending facilitation. Trends in Neurosciences. s319. Aivoista lähtevät estävät vaikutukset, jotka laskeutuvat selkäytimeen muokkaamaan selkäydinrefleksejä. PAG vastaanottaa projektioita useilta aivoalueilta, kuten amygdalasta, otsa- ja saarekekuoresta sekä hypotalamuksesta, ja se toimii yhdessä rostraalisen ventromediaalisen medullan (RVM) kanssa tarjotakseen laskevan kivun modulointijärjestelmän. Suorien hermoyhteyksien lisäksi aivolisäkkeessä syntetisoituja endorfiineja vapautuu aivo-selkäydinnesteeseen ja vereen, jossa ne voivat vaikuttaa estävästi useisiin keskuksiin, mukaan lukien PAG. Laskeva inhibitio voi aktivoitua ulkoisista tekijöistä, kuten stressistä (stressin aiheuttama analgesia) ja haitallisesta syötteestä (diffuusi haitallinen inhibitorinen ohjaus), tai se voidaan indusoida perifeerisen tai keskushermoston stimulaatiolla.94Hudspith MJ, Siddall PJ, Munglani R. Physiology of pain. In: Hemming HC, Hopkins PM, eds. Foundations of Anesthesia. 2nd ed. London, UK: Mosby; 2006. s. 281.
Anatomiset, elektrofysiologiset ja farmakologiset todisteet ovat osoittaneet, että rostroventromediaalisen medullan (RVM) stimulaatio voi estää ja/tai helpottaa nociceptivista ja ei-nociceptivista tuloa nociception laskevassa modulaatiossa, mukaan luettuna periaqueductal gray (PAG) stimulaation aikaansaama stimulaatio.95Porreca F, Ossipov M H, Gebhart G F 2002 Chronic pain and medullary descending facilitation. Trends in Neurosciences. p319
RVM-solujen päälle ja pois kytketyt solut reagoivat periaqueductal gray PAG:n manipulaatioihin käyttäytymisanalgesian aikaansaamiseksi harjoittamalla nettomääräistä estävää vaikutusta nociceptioon.96Fields HL, Basbaum AI, Heinricher MM. Kivun modulaation keskushermostomekanismit. Wall & Melzack’s Textbook of Pain, 5. painos, S. 130.
Opioidireseptorit ovat jakautuneet koko kipua moduloivaan piiriin ja ne harjoittavat moduloivaa vaikutusta nosiseptiiviseen tuloon.97 Hudspith MJ, Siddall PJ, Munglani R. Physiology of pain. In: Hemming HC, Hopkins PM, eds. Foundations of Anesthesia. 2nd ed. London, UK: Mosby; 2006. s. 281.
Endogeenisten opioidi-ligandien vapautuminen selkäydinkohdissa voi tuottaa analgeettisen vaikutuksen. Nämä aineet toimivat osittain vähentämällä lähettimen vapautumista primaaristen afferenttien nociceptorien selkäydinsarven päätelaitteista. Ne ohjaavat myös sellaisten keskushermosolujen postsynaptista inhibitiota, jotka aktivoituvat haitallisesta stimulaatiosta. Sekä (μ) mu- että (δ) delta-opioidireseptoriagonistit estävät eksitatorisen aminohappojen vapautumisen primaarisista afferentteista. Endogeeniset opioidit osallistuvat myös kivun modulaatioon estämällä neuropeptidien vapautumista primaarisista afferentteista.98Fields HL, Basbaum AI, Heinricher MM. Kivun modulaation keskushermostomekanismit. Wall & Melzack’s Textbook of Pain, 5. painos, P 128.
Nousevan kivun modulaatio
Primäärinen nouseva kipu yltää perifeeristen paikkojen kuiduista selkäytimen selkäytimen selkäydinsarveen innervoimaan tiettyjä nociceptorineuroneja. Opiaattireseptorien aktivoituminen selkäydintasolla saa aikaan neuronien hyperpolarisoitumisen, mikä johtaa laukaisun estymiseen ja kivun välittämiseen osallistuvan välittäjäaineen, aine P:n, vapautumiseen, jolloin kivun välittyminen estyy. Keskushermoston eri tasoilla olevat opiaattireseptorit ovat välittäjäaineiden ja endogeenisten opiaattien, kuten endorfiinien ja enkefaliinien, kohdepaikkoja. Sitoutuminen subkortikaalisten kohtien reseptoreihin johtaa näiden neuronien elektrofysiologisten ominaisuuksien muuttumiseen ja nousevan kiputiedon modulaatioon.99Dafeny N. Kivun modulaatio ja mekanismit Jakso 2, luku 8 Neuroscience Online. U of Texas. 1997. p3
Kipua moduloivat piirit
Tällaiset kipua moduloivat piirit tarjoavat lupauksen rationaalisesti kehitetyistä hoidoista, jotka perustuvat psykologisten muuttujien manipulaatioon, vasta-ärsytykseen ja uusiin, valikoivampiin lääkkeisiin tai lääkeyhdistelmiin.100Fields HL, Basbaum AI, Heinricher MM. Kivun moduloinnin keskushermostomekanismit. Wall & Melzack’s Textbook of Pain, 5. painos, s. 125.
.